拉罗替尼说明书

目前推荐的剂量为100mg口服,每天2次,由于NTRK融合的患者50%以上为儿童或者青少年,甚至小到一个月的婴儿,因此对于儿童的剂量是按照体表面积来进行计算剂量,即对于体表面积小于1平方米的患者,其剂量为100mg/m2,每天2次。对于无法服药的患者,可考虑使用口服液。

综上所述,凭借着叹为观止的疗效,NTRK这一靶点以及其特异性的抑制剂larotrectinib迅速火遍四海八荒。尽管,总体上来讲,NTRK融合的概率较低,同时larotrectinib耐药的准确机制不明。但是,该药的获批不仅为肿瘤驱动基因家族再添一新成员,而且对整个肿瘤分子靶向治疗具有举足轻重的意义。Larotrectinib的横空出世也许不足以彻底征服肿瘤,但是却给包括医生,患者,研究人员在内的无数人带来了新的希望,也为肿瘤药物的未来发展开辟出了一条新的道路。

进入二十一世纪后,随着研究的深入以及检测技术的进步,在肿瘤靶向治疗领域,不断有新的分子靶点被鉴别,与此同时也不断有针对性的新药被研发出来。相比于以往一对一的作用模式,即一种药物只针对特定肿瘤中的特定靶点,如吉非替尼(gefitinib)只针对非小细胞肺癌中的EGFR突变,这也就是当前的分子靶向治疗的常见研发模式。而最近,随着2018.11.26 FDA宣布larotrectinib(拉罗替尼)用于具有NTRK患者的治疗,NTRK与larotrectinib的联袂出现则迅速开启刷屏模式,风头甚至盖过了当前炙手可热的肿瘤免疫治疗。

拉罗替尼的适应症:FDA批准的每种药物都有其特定的适应症,尽管该药的使用不受肿瘤类型的限制,目前FDA在其发布的说明书中明确规定larotrectinib的适应症为:  无已知获得性耐药突变的NTRK融合患者,这些患者要么无满意的治疗手段,要么既往接受治疗后病情进展,要么接受手术治疗存在较大的致畸风险。

拉罗替尼的作用机制:目前larotrectinib为针对NTRK1,NTRK2及NTRK3的特异性抑制剂。
拉罗替尼获批的意义:该药获得批准的最大意义在于是当前FDA批准的第二种不限于肿瘤类型,部位而仅针对特定的突变基因的靶向治疗模式,即只要患者检测出NTRK突变,即可考虑使用larotrectinib。 

NTRK如何检测:目前主要NTRK的融合与疗效有关,考虑到二代测序在这方面的优势,所以目前对于NTRK首选的检测模式为二代测序(NGS)。对于无条件行NGS的患者,也可考虑FISH。

NTRK的分布:目前临床种可见的主要类型为NTRK1与NTRK3,NTRK2则少见,已有文献指出这三者的功能可能存在差异,但是具体差异还有待进一步的研究来证实。

NTRK融合主要见于哪些肿瘤类型:主要见于其它类型的软组织肉瘤,唾液腺癌,儿童纤维肉瘤,乳腺样分泌性瘤,细胞或者混合型中胚层肾瘤等好发于儿童的少见瘤种,在一些临床常见瘤种如非小细胞肺癌,乳腺癌,结直肠癌等中的发生概率较低。 

拉罗替尼剂量:目前推荐的剂量为100mg口服,每天2次,由于NTRK融合的患者50%以上为儿童或者青少年,甚至小到一个月的婴儿,因此对于儿童的剂量是按照体表面积来进行计算剂量,即对于体表面积小于1平方米的患者,其剂量为100mg/m2,每天2次。对于无法服药的患者,可考虑使用口服液。

拉罗替尼疗效目前拉罗替尼(larotrectinib,LOXO-010)在II期临床研究中对NTRK融合的患者的总体有效率为75%,其对脑转移的患者也有效。

拉罗替尼毒副反应:目前该药主要的毒副反应为消化道反应,眩晕,贫血,谷丙转氨酶或者谷草转氨酶升高,体重增加等,反应比较轻,大多可耐受。 

拉罗替尼耐药机制:同其它驱动基因的靶向治疗类似,NTRK的靶向治疗也会出现耐药,目前初步的研究认为出现耐药很可能与患者NTRK的位点改变有关,由于当前样本量较少,其准确的耐药机制还有待进一步研究。 但是,幸运的是,目前初步的研究表明这些耐药突变可被第二代的NTRK抑制剂(LOXO-195)如克服。

综上所述,凭借着叹为观止的疗效,NTRK这一靶点以及其特异性的抑制剂larotrectinib迅速火遍四海八荒。尽管,总体上来讲,NTRK融合的概率较低,同时larotrectinib耐药的准确机制不明。但是,该药的获批不仅为肿瘤驱动基因家族再添一新成员,而且对整个肿瘤分子靶向治疗具有举足轻重的意义。Larotrectinib的横空出世也许不足以彻底征服肿瘤,但是却给包括医生,患者,研究人员在内的无数人带来了新的希望,也为肿瘤药物的未来发展开辟出了一条新的道路。

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