奥希替尼维持治疗EGFR突变阳性Ⅲ期非小细胞肺癌

登记号

CTR20190036

适应症

EGFR突变阳性Ⅲ期非小细胞肺癌

试验通俗题目

奥希替尼维持治疗EGFR突变阳性Ⅲ期非小细胞肺癌

试验专业题目

奥希替尼或安慰剂维持治疗在含铂根治性放化疗后未出现进展不可切的EGFR突变阳性Ⅲ期非小细胞肺癌的患者

试验方案编号

D5160C00048，版本号1.0

受理号

企业选择不公示

药物名称

奥希替尼40mg

药物类型

化学药物

1、试验目的

通过无进展生存期评估奥希替尼和安慰剂的治疗疗效；次要目的：奥西替尼和安慰剂组在以下疗效的比较：EGFRm+ Ex19del或L858R患者的PFS,两组所有患者和CNS患者的OS,ORR,DoR,DCR；进展后的疗效差异；疾病相关症状和健康相关的QoL；全性和耐受性；奥西替尼的PK。

2、试验设计

试验分类

安全性和有效性

试验分期

III期

设计类型

平行分组

随机化

随机化

盲法

双盲

试验范围

国际多中心试验

3、受试者信息

年龄

18岁至

无岁

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1.第I 部分筛选仅适用于没有当地实验室阳性(外显子19 缺失或L858R) cobas EGFR 突变检测v2(罗氏诊断)结果的患者。

2.能够签署知情同意书，并对知情同意书(ICF)和本次研究方案中列出的要求和限制表示依从。

3.在提供任何用于EGFR 突变状态检测的强制性肿瘤样本前，提供第I部分筛选表的书面知情同意书并签署姓名和日期。

4.男性和女性患者必须年满18岁。日本患者需年满20岁。

5.表现为局部晚期、不可切除(III期)性疾病(根据国际胸腔肿瘤学研究协会肺癌[IASLC]分期手册第8版)的组织学记录为NSCLC的患者，以非鳞状细胞癌为主。推荐但不要求，除明显的cT4疾病之外，淋巴结状态N2或N3应经支气管内超声、纵隔镜检查或胸腔镜检查活检来证实，或在无活检的情况下经全身18F氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)加造影剂增强计算机断层扫描(CT)增加或联合PET 来证实。*基于cobas EGFR突变检测评估已有当地阳性检测(外显子19缺失或L858R)结果的鳞状细胞癌III期肿瘤患者符合条件。

6.能够提供足够数量未染色的归档的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本以允许进行EGFR突变状态的前瞻性中心分析。

7.第II部分筛选适用于：(i)已有根据cobasEGFR突变检测v2使用说明在经CLIA认证的(美国研究中心)或经认可的当地实验室(美国以外的研究中心)开展的cobas？EGFR突变检测v2(罗氏诊断)阳性(外显子19缺失或L858R)结果的患者或(ii)完成第I 部分筛选并经中心确诊为EGFR 突变(Ex19 缺失或L858R)阳性NSCLC 的患者。

8.能够签署知情同意书，并对知情同意书(ICF)和本次研究方案中列出的要求和限制表示依从。

9.在任何强制性研究特定程序、采样以及分析启动前，必须提供已签字并签署日期的主研究书面知情同意书。

10.男性和女性患者必须年满18 岁。日本患者需年满20 岁。

11.表现为局部晚期、不可切除(III期)性疾病(根据国际胸腔肿瘤学研究协会肺癌[IASLC]分期手册第8版)的组织学记录为NSCLC的患者，以非鳞状细胞癌为主*。推荐但不要求，除明显的cT4疾病之外，淋巴结状态N2或N3应经支气管内超声、纵隔镜检查或胸腔镜检查活检来证实，或在无活检的情况下经全身18F氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)加造影剂增强计算机断层扫描(CT)增加或联合PET 来证实。*基于cobas EGFR突变检测评估已有当地阳性检测(外显子19缺失或L858R)结果的鳞状细胞癌III期肿瘤患者符合条件。

12.经CLIA认证的(美国的研究中心)或经认可的(美国之外其它地区)当地实验室cobas EGFR突变检测v2(罗氏诊断)或中心检测评估结果显示肿瘤含有已知与EGFTTKI敏感性有关的两种常见EGFR突变(Ex19del、L858R)之一，单独出现或与其它EGFR突变一同出现。

13.在根治性含铂放化疗期间或之后，未出现疾病进展。

14.患者必须接受如下定义的同步放化疗或序贯放化疗方案：CCRT-患者必须接受至少2个周期含铂化疗(或5个剂量基于铂类药物的化疗[每周一次])以及同步放疗，这必须在随机分组前≤6周内完成。最终的化疗周期必须在最后一剂放射剂量之前或同步结束。(在最后一次放射剂量后3天内允许接受最后一个周期的铂类药物和培美曲塞双药治疗)。不允许放疗后进行巩固化疗，但允许在CCRT 之前进行化疗。SCRT-SCRT被定义为化疗及随后的放疗，而不是放疗及随后的化疗。患者必须在放疗前接受至少2个周期含铂化疗，这必须在随机分组前≤6周内完成。不允许放疗后进行巩固化疗如果患者接受至少2个周期含铂化疗，随后接受1个周期含铂化疗或<5个剂量含铂化疗[每周一次]联合同步放疗，则这将被视为SCRT。如果患者接受1个周期含铂化疗，随后接受1个周期含铂化疗或<5个剂量基于铂类药物的化疗[每周一次]联合同步放疗，则这将不被视为CCRT或SCRT且患者不符合条件。

15.根据当地的标准治疗方案，基于铂类药物的化疗方案必须包含下述药物之一：依托泊苷、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛或培美曲塞。允许在放疗之前使用吉西他滨，但不得与放疗同步进行。在可能的情况下，应根据国家综合癌症网络或欧洲肿瘤内科学会指南给予化疗方案。

16.作为放化疗的一部分，患者必须接受总剂量为60 Gy±10％(54-66 Gy)的放疗，以便进行随机分组。建议但不要求符合随机分组条件的患者具有： 平均肺剂量<20 Gy和/或V20<35％； 平均食管剂量<34 Gy； 心脏V50<25％、V30≤50％和V45<35％

17.第II部分筛选和第1天时世界卫生组织(WHO)体能状态为0或1。

18.第1天时预期寿命>12周。

19.不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：不禁欲(符合患者的首选和正常生活方式选择)并打算与男性伴侣有性生活的女性患者必须采取适当的避孕措施，不得进行母乳喂养，并且必须在首次给予研究药物之前进行阴性妊娠试验；或者女性患者必须在筛选时满足下述标准之一，以证明其无生育力：绝经后定义为年龄超过50岁并在停用所有外源性激素治疗后闭经达至少12个月； 对于50岁以下女性，如果停用外源性激素治疗后闭经达12个月及以上，并且，促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)水平在研究机构的绝经后检测值范围内，则认为处于绝经后期； 有接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术(除输卵管结扎术外)等不可逆性绝育手术的文件记录。

20.男性患者必须使用屏障避孕法，即，使用避孕套。

排除标准

1.混合型小细胞和非小细胞性肺癌组织学检查结果。

2. 放化疗之前患有间质性肺疾病(ILD)病史。

3. 放化疗之后出现症状性肺炎。

4. 既往放化疗出现任何不良事件通用术语标准(CTCAE)>2级的未缓解毒性。与阿斯利康医学监察人员协商后，可纳入合理预期不可逆毒性不会被研究药物加重的患者(如听力损失)。

5. 符合以下任何心脏标准：平均静息校正QT间期(QTc)>470 毫秒， 3次心电图测量结果；心律、传导或静息ECG形态出现任何临床重要异常，例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞；患者有任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，例如，心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或一级亲属中40岁以下者出现原因不明的猝死，或已知可延长QT间期和导致尖端扭转型室性心动过速的并用药物。

6. 以下任一实验室值显示骨髓储备或器官功能不足： 中性粒细胞计数绝对值<1.5 × 109/L； 血小板计数<100 × 109/L； 血红蛋白< 90 g/L； 丙氨酸氨基转移酶(ALT) >2.5×正常值上限(ULN)； 天冬氨酸氨基转移酶(AST)> 2.5×ULN； 总胆红素＞1.5×ULN，或存在有证明记录的吉伯特氏综合征(高非结合胆红素血症)时＞3×ULN； 肌酐＞1.5×ULN合并肌酐清除率＜50 mL/分(根据Cockcroft-Gault公式测定或计算)；只有在肌酐＞1.5×ULN时需要确认肌酐清除率。

7. 有其他恶性肿瘤病史，除：充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣、有效治疗的原位癌或其他有效治疗的实体瘤，治疗结束后＞5年时间无疾病迹象，并且根据治疗医生的意见，无既往恶性肿瘤复发的较大风险。

8. 有任何有关重度和未得到控制的全身疾病的证据，包括未得到控制的高血压和活动性出血倾向(研究者认为这些患者不得参与试验或这些疾病可能会影响方案依从性)，或活动性感染包括乙肝、丙肝以及人免疫缺陷病毒(HIV)。活动性感染将包括任何接受感染静脉治疗的患者；基于血清学评估，活动性乙型肝炎感染将至少包括所有乙型肝炎表面抗原阳性(HbsAg阳性)患者。无需进行慢性疾病筛查。

9. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往接受大规模肠切除故而可妨碍吸收足量的奥希替尼。

10. 既往治疗包括任何既往化疗、放疗、免疫治疗或在III期疾病明确情况下接受的其他用于NSCLC的试验用药品(允许SCRT和CCRT方案中的化疗和放疗用于治疗III期疾病)。允许既往手术切除(即I或II期)。

11. 既往使用EGFR-TKI治疗。

12. 接受研究药物第一剂之前的4周内进行研究者定义的重大手术。

13. 患者目前正在接受(无法在接受首次研究治疗之前停用)已知是CYP3A4强诱导剂的药物或草药补充剂(接受首剂研究药物之前至少3周)。

14. 研究第1天前4周内曾参加另一项涉及试验用药品的临床研究。允许患者进入一项干预性研究的随访期。

15. 患者参与研究的计划和/或实施(适用于阿斯利康工作人员和/或研究中心工作人员)。

16. 如果患者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者可判断患者不得参与研究。

17. 在当前研究中患者接受过既往随机分组。

18. 仅适用于女性患者 – 目前正在妊娠(确诊为妊娠试验阳性)或哺乳。

19. MRI的禁忌症包括但不限于幽闭恐怖症、心脏起搏器、金属植入物、颅内手术夹和金属异物。

20. 对奥希替尼的活性或非活性辅料或对与奥希替尼化学结构或类别相似的药物存在超敏反应史。

目标入组人数

国际多中心试验：总体200人中国60人

实际入组人数

登记人暂未填写该信息

4、试验分组

试验药

序号

名称

用法

1.

奥希替尼40mg

片剂；规格 40mg；口服，每日一次，每次40mg；用药时程：直至出现由RECIST v1.1 定义的并经BICR 确认的客观影像学疾病进展，或直至符合停药标准。

2.

奥希替尼80mg

片剂；规格 80mg；口服，每日一次，每次80mg；用药时程：直至出现由RECIST v1.1 定义的并经BICR 确认的客观影像学疾病进展，或直至符合停药标准。

对照药

序号

名称

用法

1.

奥希替尼匹配安慰剂40mg

片剂；规格 40mg；口服，每日一次，每次40mg；用药时程：直至出现由RECIST v1.1 定义的并经BICR 确认的客观影像学疾病进展，或直至符合停药标准。

2.

奥希替尼匹配安慰剂80mg

片剂；规格 80mg；口服，每日一次，每次80mg；用药时程：直至出现由RECIST v1.1 定义的并经BICR 确认的客观影像学疾病进展，或直至符合停药标准。

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号

指标

评价时间

终点指标选择

1

PFS(采用BICR，研究者根据RECIST v1.1评估)

每8周(±1周)直至48周，之后更改为每隔12周 (相对于随机分组)直至BICR确认的PD

有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号

指标

评价时间

终点指标选择

1

在血浆ctDNA中可检测到EGFRm+ Ex19del或L858R患者的PFS(采用BICR，根据RECIST v1.1评估)

每8周(±1周)直至48周，之后更改为每隔12周 (相对于随机分组)直至BICR确认的PD

有效性指标

2

根据RECIST v1.1使用BICR评估分析出现CNS PFS的时间(最早出现CNS进展或死亡的时间)  在第12个月和第24个月使用BICR评估分析CNS PFS的累积发生率

每8周(±1周)直至48周，之后更改为每隔12周, (相对于随机分组)直至BICR确认的第2次PD

有效性指标

3

OS、ORR、DoR、DCR以及肿瘤缩小、根据RECIST v1.1使用BICR评估的TTDM 至治疗中止时间(TTD)

每8周(±1周)直至48周，之后更改为每隔12周, (相对于随机分组)直至BICR确认的PD

有效性指标

4

后续治疗的第二次无进展生存期(PFS2) 至初次后续治疗的时间(TFST) 至第二次后续治疗的时间(TSST)

前48周为每8周(±1周)，之后更改为每隔12周, (相对于随机分组)直至BICR确认的2次PD,其中PFS2在主要PFS分析后将不再收集

有效性指标

5

欧洲癌症研究与治疗组织生活质量调查问卷——核心30项(EORTC QLQ-C30)与基线相比的变化：

给药前（随机分组）时，第4周、第8周及之后每隔8周(±3天)，至治疗终止，进展随访和生存期随访

有效性指标+安全性指标

6

不良事件(按照CTCAE v5分级)；临床生化、血液学和尿液分析；生命体征(脉搏和血压)、体格检查、体重；ECG参数；左心室射血分数； WHO体力状况。

基线、第2周、第4周和每隔4周直至第24周，每隔8周直至第48周，之后每隔12周直至治疗停止。在停药后28天内收集AE。此后任何时点上如研究者获悉可能与研究治疗相关的任何SAE(包括死亡)均记录评估。

安全性指标

7

奥希替尼及其代谢物AZ5104的血浆谷浓度。如果开展的话，PK参数(CLss/F、Css, min和 Css, max、AUCss)可以使用群体PK分析来导出，并分别报告至CSR。

用药后第4周、第12周、第24周

有效性指标+安全性指标

6、数据安全监察委员会（DMC）

有

7、为受试者购买试验伤害保险

有

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2018-07-19

国际

登记人暂未填写该信息

登记人暂未填写该信息

各参加机构信息

序号

机构名称

主要研究者

国家

省（州）

城市

1

上海市胸科医院

陆舜

中国

上海

上海

2

上海市胸科医院

简红

中国

上海

上海

3

北京协和医院

王颖轶

中国

北京

北京

4

医科院肿瘤医院

毕楠

中国

北京

北京

5

复旦肿瘤

朱正飞

中国

上海

上海

6

广东省人民医院

潘燚

中国

广东

广州

7

吉林省肿瘤医院

程颖

中国

吉林

长春

8

山东省肿瘤医院

袁双虎

中国

山东

济南

9

武汉同济医院

陈元

中国

湖北

武汉

10

武汉协和医院

董晓荣

中国

湖北

武汉

11

南京军区总医院

宋勇

中国

江苏

南京

12

华西医院

黄媚娟

中国

四川

成都

13

浙江省肿瘤医院

陈明

中国

张江

杭州

14

湖南省肿瘤医院

邬麟

中国

湖南

长沙

15

Inst Oncol Infinito

Md Eduardo Ortiz

阿根廷

Buenos Aires

Mar del Plata

16

Instituto de Investigaciones Clínicas Mar del Plata

Ignacio Casarini

阿根廷

Buenos Aires

Mar del Plata

17

SFE – H del Centenario – Oncology

Andrea Pastor

阿根廷

Buenos Aires

Mar del Plata

18

Hospital Italiano

Dr. Lorena Lupinacci

阿根廷

Buenos Aires

Ciudad Autónoma de Bs. As.

19

Fundacion ARS MEDICA

Md Alejandro Salvatierra

阿根廷

Jujuy

San Salvador de Jujuy

20

Himalaya Cancer hospital & Research Institute

Kartikeya  Jain

印度

Vadodara

Gujarat

21

The Karnatak Cancer Therapy and Research Institute

Basavaraj Harijan

印度

Karnataka

Hubli

22

Shetty’s Hospital

Lokesh N

印度

Karnataka

Bangalore

23

Artemis Hospitals

Mohit Saxena

印度

Haryana

Gurgaon

24

M S Patel Cancer Centre

Pradeepkumar Shah

印度

Karamsad

Gujarat

25

Sri Venkateshwara Hospital

L Rajeev

印度

Bangalore

Karnataka

26

Action Cancer Hospital

Sushant Mittal

印度

Delhi

New Delhi

27

Rajiv Gandhi Cancer Institute & Research Centre

Ullas Batra

印度

Delhi

New Delhi

28

TATA Memorial Hospital

Amit Joshi

印度

Maharashtra

Mumbai

29

Shizuoka Cancer Center

Toshiaki Takahashi

日本

Shizuoka

Sunto-gun

30

National Hosp. Organization Kinki-chuo Chest Medical Center

Shinji Atagi

日本

Osaka

Osaka

31

Osaka International Cancer Institute

Toru Kumagai

日本

Osaka

Osaka-shi

32

Kanagawa Cancer Center

Terufumi Kato

日本

Kanagawa

Yokohama-shi

33

National Hospital Organisation Nagoya Medical Cente

Hideo Saka

日本

Aichi

Nagoya-shi

34

Tokyo Medical University Hospital

Tetsuya Okano

日本

Tokyo

Shinjuku-ku

35

Sendai Kousei Hospital

Shunichi Sugawara

日本

Miyagi

Sendai-shi

36

National Cancer Center Hospital East

Seiji Niho

日本

Chiba

Kashiwa

37

Kindai University Hospital

Masayuki Takeda

日本

Osaka

Osakasayama

38

Chungbuk National University Hospital

Ki Hyeong Lee

韩国

Chungcheongbuk-do

Cheongju-si

39

Seoul National University Bundang Hospital

Jong Seok Lee

韩国

Chungcheongbuk-do

Cheongju-si

40

Asan Medical Center

Sang-We Kim

韩国

Seoul

Seoul

41

Samsung Medical Center

Myung Ju Ahn

韩国

Seoul

Seoul

42

Gachon University Gil Hospital

Eun Kyung Cho

韩国

Incheon

Incheon

43

Barcelona, H. del Mar, Oncología

Edurne Arriola Aperribay

西班牙

Cataluna

Barcelona

44

Hospital Universitario Virgen Macarena

David Vicente Baz

西班牙

de Sevilla

Sevilla

45

H.R.U. Carlos Haya

Manuel Cobo Dols

西班牙

Andalucía

Málaga

46

Hospital Universitari i Politecnic La Fe

Oscar José Juan Vidal

西班牙

Comunidad Valenciana

Valencia

47

S.Sebastián,H.Donosti,Oncología

Alfredo Paredes Lario

西班牙

País Vasco

San Sebastián

48

Madrid,H.U.La Paz,Oncología

Javier De Castro Carpeno

西班牙

Comunidad de Madrid

Madrid

49

Taichung Veterans General Hospital

Gee-Chen Chang

中国

台湾

台中

50

Chang Gung Memorial Hospital

Chin-Chou Wang

中国

台湾

高雄

51

Chang-Gung Memorial Hospital – Linkou Branch

Chih Liang Wang

中国

台湾

桃园

52

Chung Shan Med Univ Hospital

Ming-Fang Wu

中国

台湾

台中

53

Department of Chest, China Medical University Hospital

Te-Chun Hsia

中国

台湾

台中

54

National Taiwan University Hospital

Chih-Hsin Yang

中国

台湾

台北

55

King Chulalongkorn Memorial Hospital

Virote Sriuranpong

泰国

Bangkok

Bangkok

56

Songklanagarind Hospital, Prince of Songkla University

Sarayut Lucien Geater

泰国

Songkla

Songkla

57

Chiang Mai University Hospital / Faculty of Medicine

Busyamas Chewaskulyong

泰国

Chiang Mai

Chiang Mai

58

Division of Medical Oncology, Srinagarind Hospital

Jarin  Chindaprasirt

泰国

Khon Kaen

Khon Kaen

59

Rajavithi Hospital

Kunlatida  Maneenil

泰国

Bangkok

Bangkok

60

Siriraj Hospital

opadol Soparattanapaisarn

泰国

Bangkok

Bangkok

61

BMA Medical College A Vajira Hospital

Kanakorn Runglodvatana

泰国

Bangkok

Bangkok

62

Ankara Medical Oncology

Filiz Cay Senler

土耳其

Ankara

Ankara

63

Cerrahpasa Medical Oncology

Mustafa Ozguroglu

土耳其

Ankara

Ankara

64

Ataturk Sanatoryum Chest Dis. & Surgery Training & Research

ülkü Yilmaz

土耳其

Ankara

Ankara

65

Izmir Katip Celebi University

Ahmet Alacacioglu

土耳其

Ankara

Ankara

66

Sureyyapasa Chest Diseases and Surgery Training and Research

Akin Ozturk

土耳其

Istanbul

Istanbul

67

Dr. Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji EAH

Berna Oksuzoglu

土耳其

Ankara

Ankara

68

Adana Baskent University Medical Oncology

Ahmet  Sumbul

土耳其

Ankara

Ankara

69

Sakarya University Medical Faculty

Ilhan Hacibekiroglu

土耳其

Sakarya

Sakarya

70

Winship Cancer Institute

Suresh Ramalingam

美国

GA

Atlanta

71

University of Wisconsin Hospital and Clinics (UWHC)

Ticiana Leal

美国

WI

Madison

72

St Joseph Heritage Healthcare

Thomas Stanton

美国

CA

Santa Rosa

73

Holy Cross Hospital

Bryan Steinberg

美国

MD

Silver Spring

74

National Cancer Institute

Quang Le

越南

Hanoi

Hanoi

75

115 People hospital

Anh Nguyen

越南

Hochiminh

Hochiminh

76

Thong Nhat Hospital, Oncology dept.

Sam Le

越南

Hochiminh

Hochiminh

序号

名称

审查结论

审查日期

1

上海市胸科医院伦理委员会

同意

2019-01-23

进行中 (尚未招募)