打破CAR-T疗法副作用的诅咒

通过嵌合抗原受体（CAR-T）疗法杀死肿瘤T细胞的基因工程使您能够特异性靶向并结合肿瘤细胞表面的抗原。肿瘤细胞。 CAR-T疗法的快速发展已在B细胞恶性肿瘤的临床应用中取得了成功，但是CAR-T疗法常见的急性副作用细胞因子释放综合征（CRS）具有大大降低了其对患者的益处。

CRS的发生率根据CAR-T治疗所针对的癌症类型而异。一般而言，患者的癌症范围越广，他们接受的CAR-T细胞越多，发生CRS的可能性就越大。据报道，一般在37％-93％的淋巴瘤患者和77％-93％的白血病患者中使用CRS。

CRS由急性炎症反应触发，其特征是与血清细胞因子升高相关的发烧，低血压和呼吸衰竭。尽管据报道巨噬细胞参与了CAR-T细胞治疗的人源化小鼠模型中CRS的发病机理，但尚不清楚触发CRS的机制。

最近，由中国医学科学院黄波博士领导的研究小组首次揭露了CAR-T细胞引起的“细胞因子风暴”的全过程，揭示了CRS在CAR治疗中的作用机理。 -T，以及为预防CRS提出的可能解决方案。相关调查结果于1月17日发布。

进一步的研究表明，CAR-T细胞可以释放一种叫做穿孔素的蛋白质，在肿瘤细胞的膜上刺破孔，并允许另一种因子粒酶B进入靶肿瘤细胞，从而激活caspase途径。 3-gasdermine E（GSDME），导致细胞死亡。与细胞死亡有关的因素可促进加德敏D（GSDMD）巨噬细胞裂解，导致细胞因子释放和随后的CRS。

研究人员随后在小鼠模型中证明，GSDME介导的细胞评分可触发体内CAR-T细胞疗法引起的CRS。同时，在这些小鼠中，他们发现敲除GSDME，破坏巨噬细胞或阻断激活GSDMD的酶可以阻止SRC。但是，CAR-T细胞可以使用穿孔素和颗粒酶B诱导肿瘤细胞死亡。天然肿瘤特异性T细胞也可以使用穿孔素和粒酶B攻击靶细胞的相同机制，但后者会导致肿瘤细胞。细胞凋亡而不是灼热，这是为什么？

研究人员进一步探索，反应如下：1）CAR-T细胞比天然肿瘤特异性T细胞释放更多的穿孔素/颗粒酶B，并且具有更高的亲和力。 2）天然肿瘤特异性T细胞仅诱导少量GSDME裂解，而不激活GSDMD。

最后，为了进一步验证这些结果，研究人员分析了从11名患者中分离的原发性B-ALL癌细胞中的GSDME水平，然后用CD19-CAR-T细胞进行治疗。他们发现，尽管GSDME通常在患者的白血病细胞中表达，但GSDME水平与SRC的严重程度呈正相关。