Gasdermin E,癌症免疫治疗的新目标:“冷”肿瘤变“热”

肿瘤通常很狡猾,并且有多种方法可以逃避免疫系统的攻击,科学家们还抵制了癌症的免疫疗法。主要方法是使用免疫检查点抑制剂。另一种方法是CAR-T细胞疗法。但是,并非所有癌症患者都可以使用这些方法进行治疗。研究表明,这些方法仅对少数癌症有效,并有一定的局限性。

3月11日,波士顿儿童医院的研究人员在《自然》杂志上发表了一篇文章,指出他们发现了另一种新的癌症免疫疗法武器Gasdermin E(GSDME),它可能在更多的癌症中起作用。

在这项研究中,Lieberman博士的团队首先分析了癌症基因组图谱(TCGA)数据库中癌症患者样本中的GSDME基因突变,并发现22种突变中的20种减少了。 GSDME。诱导细胞死亡的作用进一步证明了GSDME可能参与了肿瘤抑制。

Gasdermin E,癌症免疫治疗的新目标:“冷”肿瘤变“热”

然后,他们在三阴性乳腺癌,结肠癌和小鼠黑素瘤模型的实验中证明,癌细胞中GSDME的表达可以显着抑制小鼠肿瘤的生长。同时,与内源性表达GSDME的肿瘤相比,GSDME基因敲除的肿瘤具有更少的NK细胞和CD8 + T细胞,并且这些杀肿瘤细胞具有降低的活性并且表达更少的毒性蛋白和细胞因子。

上述现象表明表达GSDME的肿瘤的免疫功能更强,表明肿瘤抑制可能是免疫介导的。研究人员分别接种了消除免疫缺陷/野生小鼠中的GSDME /表达的肿瘤,并发现GSDME对肿瘤的抑制作用取决于免疫系统中的NK细胞和CD8 + T细胞。

这种类型的杀伤细胞依赖性保护作用还表明,细胞灼伤死亡可能导致免疫原性细胞死亡(INN)。 ICD的金标准是通过接种癌细胞并进行ICD预防继发性肿瘤攻击的能力。为了验证这一假设,研究人员首先在小鼠左侧接种了皮下野生型或过表达GSDME的黑色素瘤细胞,然后向小鼠右侧接种了10天以上的野生型黑色素瘤细胞。以后。结果表明,过表达GSDME的黑色素瘤细胞的接种显着降低了挑战性肿瘤的生长并改善了无瘤生存期。这些发现表明,细胞评分是ICD的一种形式,它在GSDME过表达的肿瘤中自发发生。

最后,研究还表明,粒酶B可以直接裂解GSDME蛋白,其裂解位点与Caspase 3裂解位点一致,并且两者均使用D270裂解位点激活GSDME。总之,这项研究揭示了GSDME的新生理作用及其内源性激活机制,阐明了细胞死亡在肿瘤免疫中的重要作用,并为肿瘤治疗提供了新见识。

此外,研究表明,许多与癌症相关的GSDME突变可减少细胞死亡,而D270位点的突变可使肿瘤逃脱GSDME介导的肿瘤抑制作用。因此,值得探讨诱导GSDME的治疗策略(例如使用DNA甲基化抑制剂地西他滨(一种批准用于白血病和骨髓增生异常综合症的药物)。