一项新的研究表明，缺失一个抑癌基因TP53拷贝的肿瘤细胞往往有另一种基因改变，可能使它们易受靶向攻击。
α-鹅膏素，一种从死亡蘑菇中提取的毒素，可能提供了一种攻击肿瘤细胞的方法，这种方法缺少TP53抑癌基因的拷贝。（图片来源：Wikimedia Commons）
肿瘤细胞丢失了一个抑癌基因TP53的拷贝，这些细胞往往有另一种基因改变，可能使它们容易受到目标攻击，根据德克萨斯大学安德森癌症中心研究人员的一项新研究，大肠癌动物模型中的
是一种利用这种额外的基因改变的治疗方法，POLR2A基因的删除拷贝完全消除了肿瘤，该研究小组于4月22日在《自然》杂志上发表报告，
大约一半的人类癌症有TP53的突变或缺失。这个基因的蛋白质产物（p53）控制着细胞的生长和其他一些重要的细胞过程。虽然TP53已经被广泛研究，但是研究人员还没有开发出一种能够激活该基因的治疗方法，从而重新建立其防止肿瘤形成的能力。TP53的两个拷贝中的一个拷贝的
缺失被称为半合子缺失，在一些癌症中很常见，包括结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌，该研究的主要作者、博士熊斌璐解释说，这项研究中测试的治疗方法利用了癌细胞中的一种叫做侧枝脆弱性的现象，即当删除一个抑癌基因的事件也损害了具有关键细胞功能的相邻基因时。这个基因的丢失可能会在细胞中造成致命的脆弱性，从而建立了一个潜在的途径来破坏含有一个被删除的抑癌基因的细胞。
通过查看来自癌症基因组图谱的数据，卢博士和他的同事们发现POLR2A，一个与17号染色体上的TP53相邻的基因，几乎均匀地缺失在大肠癌细胞中，TP53半合子缺失。POLR2A产生的酶是合成信使RNA不可或缺的，对细胞生存至关重要。研究人员怀疑，只有一个POLR2A拷贝的
细胞可能对以POLR2A蛋白为靶点的药物治疗敏感。其中一种药物是α-鹅膏素，一种来自有毒的“死亡帽”蘑菇的毒素。然而，尽管α-鹅膏素以前已经证明具有抗癌活性，但由于它对肝细胞有毒，并能引起与肝脏有关的大量副作用，因此还没有得到进一步的发展。
可以克服这个问题，陆博士与慕尼黑海德堡制药有限公司的科学家合作，通过化学方法将毒素与一种针对癌细胞上特定蛋白质的抗体相连，形成一种被称为抗体药物结合物（ADC）的抗体。
利用ADC直接将α-鹅膏素传递给癌细胞，大大减少了杀死癌细胞所需的剂量。在两个单独的结直肠癌细胞系中，一个POLR2A的拷贝被删除，有效杀死癌细胞所需的α-鹅膏素剂量比不属于结合物时减少了10000倍。
和在两个不同的结直肠癌小鼠模型中，一个删除了TP53和POLR2A的拷贝，α-鹅膏素ADC治疗可导致肿瘤完全消退，无毒性迹象。相比之下，用两个拷贝的两个基因对小鼠进行相同的治疗对肿瘤生长的影响要小得多。
这一发现为“人类癌症的一种常见的、基因定义的亚型”的治疗打开了一个治疗窗口，”达纳-法伯癌症研究所的医学博士詹姆斯-布拉德纳（James Bradner）在一篇附带的社论中写道。但这种方法有一些局限性，他补充道，包括扩增产生POLR2A基因完整拷贝的多个拷贝可能导致对治疗的耐药性。
M.D.Anderson团队正在继续研究缺失TP53和POLR2A拷贝的其他癌症动物模型中的α-鹅膏素ADC，包括乳房和卵巢
