研究人员发现了一种潜在的替代方法来阻断晚期前列腺癌的关键分子驱动因子,称为雄激素非依赖型或去势抵抗型前列腺癌。放大细胞内
雄激素受体(AR)调节多种肿瘤相关基因的活性。通过AR发出信号是前列腺癌细胞生长和扩散的主要手段。
的功劳:Open-i(CC by 2.0)
研究人员已经确定了一种潜在的替代方法,可以阻断晚期前列腺癌关键分子驱动器的活性,称为雄激素非依赖性或去势耐受性前列腺癌。
在前列腺癌细胞系和前列腺癌小鼠模型中,用靶向一种称为ROR-γ的蛋白质的类药物小分子治疗扰乱雄激素受体(AR)的活性,研究人员表明,AR信号是前列腺癌细胞生长和扩散的主要途径。在去势抵抗疾病的小鼠模型中,用ROR-γ抑制剂治疗可导致肿瘤实质性和长期性缩小,在对AR靶向治疗恩扎鲁胺(Xtandi?)产生抗药性的肿瘤小鼠中,这种治疗似乎恢复了对药物的敏感性。
研究结果发表在3月28日的《自然医学》杂志上。
寻找AR调节因子
对前列腺癌的初步治疗,这种治疗已经扩展到前列腺主要集中于阻断雄激素对肿瘤的作用,通常是通过干扰雄激素的产生或阻断雄激素的作用。
最终,然而,大多数晚期前列腺癌变得对去势有抵抗力,即使雄激素水平很低或检测不到,也会继续进展和扩散,可能是由于AR蛋白或其表达水平的改变,或AR基因的突变。在过去的几年里,
,包括恩扎鲁胺在内的一些新药已被批准用于男性去势抵抗疾病,但是肿瘤几乎总是对这些疗法产生抵抗。
因为AR在激素疗法抵抗的发展中起着关键作用,许多晚期前列腺癌新治疗方法的研究都集中在这种蛋白质上,研究的主要作者陈洪武博士说。,加州大学戴维斯分校的
“不管怎样,你都必须处理雄激素受体,”他说,
到目前为止,在直接靶向AR变异形式或AR基因改变以促进抗药性方面进展甚微。因此,陈博士和他的同事寻找另一种方法,寻找调节AR基因的蛋白质,从而影响AR的合成。
通过分析从公开的肿瘤基因组数据来源获得的数据,研究小组找到了一种称为ROR-γ的核受体蛋白质,作为AR基因的可能调节因子。核受体(也包括AR本身)是一种蛋白质,当被激活时,直接结合DNA来调节基因活性。
在ROR-γTrail
之后的几行证据表明ROR-γ可能与前列腺癌有关。例如,研究人员发现,编码ROR-γ的基因在转移性去势抵抗肿瘤中过表达,并且ROR-γ蛋白在前列腺肿瘤中大量存在。
在前列腺癌细胞系中的进一步研究表明,ROR-γ与受体之间存在直接关系。例如,抑制前列腺癌细胞系中编码ROR-γ的基因,降低了AR基因的表达。
研究人员在用不同的ROR-γ抑制剂治疗细胞系时看到了相似的结果,包括正在开发的两种治疗自身免疫性疾病的类药物分子。这些药物对正常前列腺细胞或不过度表达AR的前列腺癌细胞株没有影响。
在细胞株中的额外实验表明,靶向ROR-γ影响AR调控的癌症相关基因的表达,包括IGF1和PTEN。利用CRISPR/Cas9系统,研究人员发现ROR-γ如何调控AR基因,包括识别蛋白质与基因结合的可能DNA序列,并表明删除该基因片段会降低其表达。
最后,研究小组在不同的前列腺癌小鼠模型中测试了ROR-γ抑制剂,包括前列腺癌模型有AR蛋白的抗性变异。这些药物在所有小鼠模型中都能抑制肿瘤生长,除了在去势抵抗前列腺癌小鼠模型中未过度表达AR.
的前列腺癌模型外,ROR-γ抑制剂SR2211显著降低肿瘤大小,但恩扎鲁胺治疗没有。然而,与ROR-γ抑制剂单独使用相比,将这两种药物联合使用会导致肿瘤体积更大、持续时间更长的减少,“这表明ROR-γ拮抗剂可以使[去势抵抗前列腺癌]肿瘤对[苯扎鲁胺]敏感,他们写道:
“阻止AR在这些晚期癌症的基因水平上的高表达的想法并不一定是新的,”NCI癌症研究中心前列腺癌遗传学部门负责人亚当·索瓦尔斯基博士解释道。
但是这项研究令人兴奋的是,索瓦尔斯基博士说研究小组的“使用新的综合数据集”来确定ROR-γ作为调节AR基因表达的可操作靶点的作用。“这项研究无疑提供了有价值的概念证明工作,以支持进一步的测试。”
与ROR-γ抑制剂的治疗没有显示出对小鼠的毒性作用。陈博士指出:“有些实验相当长,治疗时间长达50天,我们仍然没有发现任何明显的毒性,如体重减轻或器官功能障碍。”
研究人员写道,对健康组织没有明显的影响,可能是由于“肿瘤细胞沉溺于升高的水平。”对于AR,以及通过ROR-γ对AR的肿瘤细胞特异性控制。
尽管有很好的结果,Sowalsky博士警告说,在靶向ROR-γ的药物能够在去势抵抗前列腺癌患者中进行检测之前,仍有重要的工作要做。
特别指出,需要在更高级的药物中进行检测来自人类肿瘤的模型“具有当今前列腺癌患者中所见的复杂的耐药表型。”这些临床前模型,他指出,将“更加重复地预测(人类)对药理学或基因靶向治疗的实际反应。”