肿瘤靶向光免疫治疗的进展

NCI研究人员的两项新研究进一步证明了一种新型的癌症免疫疗法的前景,这种疗法利用红外光激活对癌细胞的快速选择性杀伤。

NCI研究人员的两项新研究进一步证明了一种新型的癌症免疫疗法的前景,这种疗法利用红外线来激活对癌细胞的快速和选择性杀伤。

是上周在新奥尔良举行的美国癌症研究协会(AACR)年会上提出的一项研究,研究表明,这种被称为近红外光免疫疗法(NIR-PIT)的方法可以通过消除某些免疫细胞的肿瘤微环境来释放对肿瘤的免疫活性,这些免疫细胞可以抑制对肿瘤的免疫反应,在培养细胞和小鼠中,NIR-PIT都特别针对表达间皮素的癌细胞或肿瘤,间皮素是一种细胞表面蛋白,在包括间皮瘤、胰腺癌在内的几种侵袭性人类癌症中高水平存在,卵巢癌。

一项NIR-PIT的早期临床试验已经在复发性头颈癌患者中进行,该肿瘤过度表达表皮生长因子受体EGFR1。

在红外线的帮助下杀死癌细胞-光免疫疗法

在红外线的帮助下杀死癌细胞–光免疫疗法

近红外光免疫疗法使用与癌细胞结合的抗体-光吸收剂结合物。当近红外光照射时,细胞膨胀然后爆裂,导致癌细胞死亡。光免疫疗法正在对不能手术的肿瘤患者进行临床试验。

NIR-PIT如何工作

这项新的研究是由NCI癌症研究中心(CCR)的Hisataka Kobayashi博士领导的,他开发了NIR-PIT方法。NIR-PIT使用一种特殊的抗体与光吸收剂化学结合,光吸收剂是一种吸收特定波长光的分子。NIR-PIT中使用的光吸收剂IR700吸收光谱中近红外部分的光。小林博士设计了抗体-光吸收剂结合物或结合物,使其仅在与目标分子结合时被近红外光激活。使用近红外光是因为它可以穿透活体组织而不会造成损伤。

当抗体-光吸收剂结合物注射到小鼠或人体内时,它与癌细胞结合[使抗体的靶点过度表达]。当应用近红外光时,细胞开始迅速膨胀,然后爆裂……导致一种称为坏死(或免疫原性)细胞死亡的快速细胞死亡,”CCR分子成像项目负责人、研究合作者彼得·乔克医学博士解释说小林博士已经开发出许多抗体的结合物,这为治疗多种癌症开辟了可能性。

例如,Choyke博士说,因为众所周知间皮瘤很难通过手术切除,“[间皮素抗体-IR700结合物]的一种可能用途是……在手术后使用NIR-PIT,试图‘清除’手术中漏掉的残留癌症。”

释放杀伤性T细胞“KDSP”AACR会议上提出的研究建立在小林博士和他的同事的另一项发现的基础上。当肿瘤细胞在NIR-PIT的作用下破裂死亡时,细胞会将其内容物释放到细胞外空间。临近死亡肿瘤细胞的健康免疫系统检测到这些细胞碎片是“外来的”,从而激活免疫反应,进一步有助于摧毁癌症。

“我们知道,在癌症自身的微环境中,有[免疫细胞称为]T细胞能够摧毁癌症,小林博士说,“但是它们被其他免疫细胞抑制,称为调节性T细胞(Tregs)。”

为了消除这些免疫抑制细胞,研究人员将IR700连接到一种针对Tregs的抗体上。他们将这种结合物注射到具有健康免疫系统的小鼠体内,这些免疫系统的肿瘤是由小鼠结肠癌或皮下移植的肺癌细胞构成的。当肿瘤w在近红外光照射下,Treg细胞被快速、选择性地从微环境中去除。这反过来又导致肿瘤细胞在一小时内迅速激活杀死T细胞,肿瘤在一天内缩小,延长了小鼠的生存期。未暴露于近红外光的器官中的treg不受治疗的影响。

在这项研究中,研究人员还看到了远离近红外光治疗肿瘤的植入肿瘤的细胞杀伤效应。

换句话说,小林博士解释道,从治疗过的肿瘤中活化的T细胞“移动到小鼠肿瘤的其他部位,并在这些肿瘤中产生显著的反应。”

他指出,Treg耗竭法的优点是,它是一种替代方法,可以开发一系列不同的抗体,如抗间皮细胞素抗体,以找到靶分子关于特定类型的肿瘤。”体内只有一种Treg,所以同一抗体可用于多种肿瘤类型。此外,通过去除一个部位的免疫抑制树突,你可以使杀伤性T细胞在全身变得活跃。“小鼠的正常组织不会受到伤害,因为NIR-PIT只释放被编程杀死癌症的T细胞。”

“限制和下一步“KDSP”就像所有癌症疗法一样,NIR-PIT方法有局限性。最明显的是无法将近红外光照射到身体的各个部位。虽然近红外光确实能穿透组织,但它不能穿透很深。一种可能的解决方法是在手术过程中将肿瘤组织,如间皮瘤,暴露在近红外光下。光也可以通过一种称为内窥镜的细管状装置传递到一些肿瘤上,例如肺癌,甚至用一种特殊的手术器械将超薄的光纤维植入肿瘤中。

这些研究的另一个局限性是研究人员在第一次研究中使用的间皮瘤小鼠模型,以及他们在其他癌症的NIR-PIT研究中使用的小鼠模型,是通过将人类肿瘤组织植入免疫系统受到极大抑制的小鼠皮肤下而产生的。这类模型“不能完全代表人类癌症”,研究人员在Oncotarget上写道,

然而,小林博士说,“我们发现,当我们在免疫系统健康的动物身上进行肿瘤细胞靶向NIR-PIT时,我们得到了更好的反应。因此,我们相信免疫系统完整的人的反应会比我们在老鼠身上看到的强得多。

正在进行的NIR-PIT一期临床试验可能有助于回答这个问题。该试验由圣地亚哥的Aspyrian Therapeutics公司进行,该公司正在测试IR700和cetuximab(Erbitux?)的结合物(一种EGFR1抗体),用于治疗复发性头颈癌患者,这项技术是由NCI授权的。

NCI的研究人员希望,这项试验将为这种新治疗方法的前景提供更确切的信息。同时,为了更好地理解NIR-PIT杀死肿瘤细胞的机制,还需要进一步的研究,Choyke博士说,他们正在寻找一条途径

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