NCI研究人员已经确定了弥漫性大B细胞淋巴瘤的新治疗靶点。达到这些目标的药物正在临床开发中,研究人员希望在DLBCL患者的临床试验中开始测试它们。
NCI的研究人员已经在弥漫性大B细胞淋巴瘤肿瘤中发现了新的治疗靶点,即cIAP1和cIAP2蛋白。
的功劳:国家癌症研究所
NCI的研究人员已经在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一个常见亚型中发现了新的治疗靶点。达到这些目标的药物,被称为SMAC模拟物,已经在临床开发中,研究小组希望开始在DLBCL患者的临床试验中对其进行测试。
发表在4月11日的《癌细胞》杂志上,NCI的研究人员表明,cIAP1和cIAP2蛋白控制着B细胞中一个关键信号通路的活性,该通路驱动着DLBCABC亚型(ABC DLBCL)的增殖和存活。在ABC亚型的细胞系和动物模型中,他们发现抑制cIAP1和cIAP2的SMAC模拟物杀死癌细胞并缩小肿瘤。
这项研究确定了B细胞受体(BCR)信号通路的一个新组成部分,“这在以前的文献中没有描述过,”资深作者解释说,Louis M.Staudt,M.D.,博士,NCI癌症基因组学中心主任。
,重要的是,Staudt博士强调,“BCR途径已经是ABC DLBCL临床验证的治疗靶点,因此,我们渴望在涉及ABC-DLBCL患者的临床试验中测试SMAC的模拟。
发现另一个治疗靶点
DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤,占NHL诊断的近三分之一。Staudt博士的实验室进行的早期基因组研究确定了两种不同的分子DLBCL亚型ABC,这是目前治疗中治愈率最低的亚型,而GBC。
是ABC亚型的一个标志,它是BCR信号通路的持续激活,促进细胞存活并刺激疾病的生长和传播。来自BCR的信号激活了一种叫做NF-κB的蛋白质复合物,它通过抑制细胞凋亡的信号促进细胞存活,细胞死亡的一种形式。
Ibrutinib(Imbruvica?)——在中期临床试验中已经显示了一些ABC-DLBCL患者通过阻断一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶(BCR信号途径的另一种成分)的蛋白的活性而破坏NF-κB的有希望的结果。
其他治疗方案仍然存在然而,需要,所以由杨宜宾博士领导的NCI研究小组寻找BCR信号通路中可能成为治疗靶点的其他成分。
是研究中新发现的BCR通路
的参与者,对ABC亚型肿瘤样本的基因组分析显示,肿瘤常有多个拷贝,研究小组报告说,对编码cIAP1和cIAP2蛋白的基因进行扩增。然而,这些基因在GBC亚型肿瘤中很少被扩增。
利用ABC亚型细胞系的进一步研究表明,cIAP1和cIAP2在BCR途径中起关键作用。例如,用SMAC模拟蛋白处理或沉默编码cIAP1和cIAP2的基因会降低NF-κB的活性,并在NF-κB活性被破坏时产生在B细胞中常见的遗传变化。
额外的实验表明,cIAP1和cIAP2是另一种蛋白质复合物的“亲密和必要的成员”斯塔特博士说,他给CBM打了电话。他解释说,CBM复合物是位于B细胞表面的B细胞受体和激活NF-kB的BCR通路中的其他成分之间的“关键中间物”。有几种SMAC模拟物,包括临床发育最为深入的一种,叫做birinapant,ABC亚型细胞系中cIAP1和cIAP2水平降低。对多种DLBCL细胞系的进一步研究表明,birinapant仅在依赖BCR信号的肿瘤细胞中有这种作用。
和在两种不同的依赖BCR信号的DLBCL小鼠模型中,birinapant在没有明显毒性的情况下显著缩小了肿瘤。
这项研究为birina的[测试]提供了有力的证据