最新研究结果显示,胰腺癌细胞和邻近的正常细胞进行双向分子对话,有助于推动癌细胞的恶性行为。
肿瘤细胞与邻近的基质细胞沟通,帮助激活促进肿瘤细胞存活和生长的信号通路(紫色闪电),根据最新的研究结果,博士/麻省理工学院的
胰腺癌细胞和邻近的正常细胞进行双向分子对话,这种对话有助于推动癌细胞的恶性行为。
在小鼠细胞系中起作用,研究人员表明,胰腺癌细胞中的KRAS基因突变是由癌症引起的可以强迫附近的健康细胞释放生长信号。这些信号随后激活肿瘤细胞中的一系列事件,从而增强其生存和繁殖的能力。
5月5日发表在《细胞》杂志上的新发现表明,对胰腺癌的有效治疗,这是众所周知的难以治疗的,可能需要靶向由邻近基质细胞激活的信号通路,如研究作者写道,除了那些被肿瘤细胞独立激活的细胞外,
检测相互信号
胰腺癌和其他实体癌同时含有肿瘤细胞和正常结缔组织细胞,称为基质细胞。众所周知,这两种细胞之间的相互作用在癌症的生长和发展中起着重要的作用,但对这些相互作用背后的分子信号却知之甚少。
为了深入了解这些信号,由Claus Jørgensen博士领导的研究小组。,英国曼彻斯特研究所的癌症研究人员分析了小鼠胰腺导管腺癌(PDA)细胞系和小鼠胰腺基质细胞中的通讯网络。PDA是最常见的胰腺癌类型,也是最致命和最难治疗的人类癌症之一。
本研究中使用的PDA细胞含有一个正常的KRAS基因和一种突变的基因形式,研究人员可以打开或关闭该基因。KRAS在超过90%的胰腺肿瘤和许多其他癌症中都发生了变异,它在推动肿瘤标志性的快速和不受控制的细胞生长方面起着关键作用。
在分析中,研究小组监测了PDA细胞中的数千种生长因子、受体和其他蛋白质,无论是否有突变形式的KRAS;在存在KRAS突变PDA细胞分泌因子的情况下生长的基质细胞中;以及在实验室培养皿中一起生长的两种细胞类型中。
在最后的实验中,研究人员用一个标签标记肿瘤细胞中产生的蛋白质,麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)的Douglas Lauffenburger博士解释说,基质细胞中产生的蛋白质带有另一个标签。这项技术使研究人员能够同时监测这两种细胞类型的情况。
这些实验,以及劳芬伯格博士实验室的计算分析,首次证明了这种类型的分子串扰或相互信号,可将致癌基因突变的影响扩大到肿瘤细胞以外,并提供了与这些对话相关的一些关键信号分子的详细信息。
特别是,研究人员发现带有突变kra的PDA细胞产生一种称为声波刺猬的生长信号,它诱导基质细胞释放生长因子,包括Gas6和IGF-1,而这些生长因子不是癌细胞自己产生的。这些生长因子激活了肿瘤细胞中的信号通路,从而增加细胞增殖,保护肿瘤细胞免受一种称为凋亡的受控细胞死亡。
一个复杂的相互作用网络
我们现在知道肿瘤是一种基因多样的癌细胞和多种健康类型的复杂混合物“细胞都是通过复杂的相互作用网络相互沟通的,”约根森博士在新闻发布会上说。“解开这张网,解码个人信号,对于确定哪一个是众多的社区是至关重要的离子对控制肿瘤生长和扩散最为重要。
因为一些胰腺肿瘤含有的基质细胞甚至比癌细胞还要多,了解癌细胞如何将其健康的邻居变成盟友至关重要,首席作者Christopher Tape博士补充道。,伦敦癌症研究所的研究员,劳芬伯格博士说:
,“我们已经可以想象一种现有药物的组合,这种组合将比目前使用的基于孤立观察肿瘤细胞的药物有效得多。”
他说,其中一种组合是抑制蛋白质AXL和MEK活性的药物。阻断AXL可能会破坏基质细胞通过相互信号激活的重要途径,而阻断MEK则会破坏肿瘤细胞自行控制的信号。
下一步,他说,将在胰腺癌小鼠模型中测试这种药物组合。“如果我们能证明将这两种途径结合在一起在小鼠中是有效的,那么现在你就有了一个立足点来思考在人体试验中是否有这种药物结合的迹象。”
如果这些结果能被推广到为不同肿瘤类型之间的相互信号传递提供证据的话,“他们可以NCI癌症生物学部副主任Daniel Gallahan博士说:“我们质疑几乎所有癌症药物筛选的方式,以及研究人员从孤立研究肿瘤细胞中得出的许多其他结论。这些结果强调了系统研究癌症的必要性。”“本地”环境,肿瘤细胞能够交流和响应各种外部信号以促进其生长,”加拉汉博士继续说。“通过更好地了解整个肿瘤生态系统,有可能开发新的治疗方案,旨在破坏多种过程,不仅在肿瘤细胞水平上,而且在其他关键和潜在的更具针对性的点。”