患者源性抗体似乎选择性地靶向肿瘤细胞,刺激免疫攻击

NCI的一篇关于一种抗体的博客,该抗体来源于一些癌症类型的细胞株中杀死肿瘤细胞的患者,并且在没有副作用证据的情况下减缓了小鼠脑和肺癌模型中肿瘤的生长。扩大

研究人员已经开发出一种来自早期肺癌患者的抗体,这种抗体利用免疫系统破坏癌细胞。

这种抗体可以杀死几种不同癌症类型的细胞系中的肿瘤细胞,并在没有明显证据的情况下减缓小鼠脑和肺癌模型中的肿瘤生长研究人员在5月5日的细胞报告中报道了副作用。

“这是最早的研究之一,表明科学家可以从癌症患者身上分离出一种抑制性抗体,作为一种潜在的新疗法,”NCI癌症研究中心的Mitchell Ho博士说。

抗体以一种调节性抗体为靶点被称为补体因子H(CFH)的蛋白质,通常保护身体中的健康细胞免受免疫系统的攻击和破坏。研究人员发现,这种抗体识别出CFH的一种独特的构象或形状,这种构象或形状只发生在肿瘤中,这表明它有可能在不损害健康细胞的情况下选择性地靶向人类的肿瘤。

来自早期癌症患者

的线索这项新的研究由爱德华·帕茨博士和廖华新博士领导。,杜克大学医学中心(Duke University Medical Center)的博士,来自帕特兹博士和他的同事2010年的一项研究,该研究确定了一组早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者没有转移。帕茨博士的团队一直在研究这些病人的免疫反应,希望找到治疗癌症的新方法。在2010年的研究中,他们发现那些癌症没有扩散的非小细胞肺癌患者更有可能拥有对抗CFH的抗体。

CFH通常通过与细胞表面结合并阻止一种称为补体C3b的免疫系统蛋白沉积在那里来保护健康细胞。补体C3b引起细胞膜的破坏,导致细胞死亡。肿瘤细胞已经被发现产生CFH并利用其提供的保护来避免补体系统的破坏,补体系统是人体免疫反应的一个组成部分,促进肿瘤细胞破坏,防止肿瘤转移。2015年的一项后续研究支持了这一假设;这也提供了证据,证明癌症患者的CFH抗体识别出CFH的一种独特形式。

自身抗体作为潜在的治疗

科学家自20世纪70年代以来就知道,一些癌症患者产生了自身抗体,对人体自身制造的物质产生反应-何博士指出。“通常,这些自身抗体被用作早期检测和诊断的标记,”他补充说。“但是到目前为止,还没有证据表明它们可以用于治疗。”

为了探索CFH抗体作为癌症靶向治疗的潜力,杜克大学的研究小组需要产生能够识别CFH蛋白与早期NSCLC患者产生的自身抗体相同部分的抗体。为了做到这一点,他们使用了一种以前已经开发出来的方法来分离出某些HIV感染者产生的有效的HIV中和抗体。

在这种情况下,研究人员从产生CFH抗体的病人身上收集了白细胞,并用一小块CFH蛋白作为“诱饵”来捕获个体产生CFH抗体的B细胞。然后,他们从这些B细胞中纯化了7种不同的CFH抗体。

杜克大学的研究人员在一个人类肺癌细胞系中测试了5种CFH抗体,并选择了一种进行进一步测试。这种抗体促进了四种不同肺癌细胞株以及人胃癌、乳腺癌中肿瘤细胞的杀伤,以及另外三种人类肿瘤细胞株。

是一种小鼠版CFH抗体,可延缓小鼠脑肿瘤和小鼠肺癌模型肿瘤的生长,对正常组织无明显损害。抗体治疗也导致th的浸润肿瘤由炎症引起的白细胞,提示CFH抗体激活了对癌细胞的长期免疫反应。这种反应可能是由肿瘤细胞受损时产生的分子触发的,这些分子有助于刺激免疫系统细胞发挥作用。

“我们认为,这种额外的细胞反应可能对癌症的长期预后产生最深远的影响,”帕茨博士在新闻稿中说。研究作者指出,需要对抗体的免疫反应进行进一步的动物研究,以了解这种方法的全部潜力。

精确医学潜力

杜克团队还研究了CFH抗体与其CFH蛋白上的靶位之间的相互作用。这些发现证实了他们所产生的抗体识别了CFH的一种独特的构象,这种构象只出现在肿瘤中。

确实,何博士说,Patz博士和廖博士及其同事开发的方法“与我们认为的精确医学的未来非常吻合”,这一方法涉及到发现肿瘤特异性与正常细胞上相应分子有细微差别的靶点。他继续说,要找到这种以抗体为基础的癌症治疗靶点是很有挑战性的,特别是对于肺癌、肝癌和胰腺癌等实体肿瘤而言。

“这种[开发可能治疗性抗体的方法]是一个令人兴奋和有趣的概念,”何博士说。“需要进一步全面的临床前研究来全面评估抗体的抗肿瘤活性和预防转移的能力、可能的副作用和耐药性,以及免疫程序在其作用机制中的作用。”

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一项关于ibrutinib和维奈托克联合治疗的II期研究,先前未治疗的高风险和老年白血病(CLL)患者参与,患者至少具有以下特征之一:染色体17p缺失,突变TP53,染色体11q缺失,未突变的IGHV或65岁疑似年龄。患者接受ibrutinib单一疗法(每天420毫克,每天一次)3个周期,然后加入维奈托克(每周一次剂量递增至400毫克,每日一次)。联合治疗进行24个周期。80名患者的中位年龄65岁,30%的患者年龄在70岁以上。联合治疗后,随着时间的推移,完全缓解和有无法发现的微小疾病残留缓解患者的比例都在增加。经12个周期的联合治疗,88%的患者有完全缓解或完全缓解,61%的患者有无法检测到的微小疾病残留的缓解。研究认为,联合使用ibrutinib和维奈托克是治疗高风险和老年CLL患者的有效方案。