突变的三维视图可能识别癌症药物的潜在靶点

一个NCI癌症研究所的博客上有一个新的三维建模工具,可以帮助确定一些癌症的有效治疗方法。

热点三维计算工具模拟基因突变(以气泡状簇的形式显示)如何影响蛋白质(螺旋状条带)的结构以及这些蛋白质如何与药物相互作用。

学分:华盛顿大学圣路易斯分校/李丁博士和冯晨,一种新的计算工具可能有助于扩大已知数量的癌细胞突变,这些突变可以被新的或现有的药物靶向。

研究人员最近报告称,这种工具被称为热点3d,允许他们模拟基因突变如何改变蛋白质的功能和相互作用的方式,从而潜在地驱赶癌症。它还帮助他们识别了800多个可能被现有药物靶向的新突变。

由圣路易斯华盛顿大学的李丁博士和冯晨博士领导的研究团队开发了热点3d,发表了这项计算工具在6月13日首次大规模测试的结果自然遗传学。

2-D指令,3-D功能

DNA为细胞生产蛋白质提供一组线性指令。但是当细胞利用这些指令产生蛋白质时,这些蛋白质自然地折叠成复杂的三维结构,这些结构决定了它们的功能。DNA中的

突变,它们彼此之间呈线性距离(也就是说,在DNA链上彼此相隔很远),可能会编码一种蛋白质片段,而这种蛋白质片段位于很近的位置一旦蛋白质折叠成其活性结构,就会相互影响并可能影响它们的功能。突变引起的结构变化也会改变蛋白质与其他蛋白质或控制其活性的小分子的相互作用。例如,使一种蛋白质无法与其正常的细胞受体或分子调控因子结合可能导致分子途径中的错误信号传导,最终导致不受控制的细胞分裂和肿瘤发展。

工具可用于分析基因突变对蛋白质结构影响的某些方面。但是,在为癌症基因组图谱(TCGA)对胶质母细胞瘤样本进行测序时,丁博士和陈博士意识到迫切需要为他们的研究开发更先进的工具。

“我们真的想了解突变是如何相互作用的,更重要的是,我们想了解突变是如何与药物相互作用的,丁博士说:

因此,在一个近10年的项目中,研究团队将热点3d编程,将TCGA的基因突变数据映射到两个大的、开放的蛋白质结构分类资源中。HotSpot3D利用这些资源来模拟基因突变如何影响三种不同类型的蛋白质相互作用:分子内(单个蛋白质片段之间)、分子间(两个或更多蛋白质之间),以及药物-蛋白质(介于一种蛋白质和一种旨在抑制或增加该蛋白质活性的药物之间)。

“在测序数据中,你倾向于在癌症样本中发现大量的(DNA)变异,”陈博士说其中一些可能对功能影响很小,但其中一些可能真的是癌症的驱动因素。”他解释说,通过找出哪些变异可能真正改变蛋白质的折叠和工作方式,HotSpot3D可以帮助缩小候选突变的子集,以便进一步分析。

加速了自然界中

的分类过程遗传学论文,研究人员应用热点三维技术对4400多个肿瘤样本进行TCGA测序。这些样本包括19种肿瘤类型的约50万个突变。该软件识别了6000多个由突变驱动的分子内和分子间相互作用,其中一些是罕见的,对癌症发展具有潜在意义。

通过比较药物-蛋白质相互作用,HotSpot3D还识别了800多个突变,这些突变可能是现有疗法的靶点,比如抑制一种叫做BRAF的蛋白质的药物。HotSpot3D预测的许多药物可能与pr的改变有关突变产生的蛋白质结构不是传统的抗癌药物,而是其他药物,包括抗炎药、钙通道阻滞剂和抗惊厥药。

在概念验证实验室实验中,研究人员验证了hospot3d预测的多个突变会影响一种称为EGFR的蛋白质,一个公认的几种癌症的驱动者。在细胞系中,一些突变与EGFR活性高于正常水平相关,即使它们位于远离DNA中EGFR基因的位置。

来自热点3d的任何结果都需要实验验证,但该软件可能有助于研究人员快速梳理在任何特定肿瘤中发现的大量突变,并找到基因组中的一个区域进行进一步研究,Jacqueline Milne博士评论道。,NCI癌症研究中心的电子显微镜核心负责人。

这类突变-药物分析可能被用于开发个性化治疗方案,包括治疗癌症以外疾病的方案,作者写道。米尔恩博士补充说,他们还可以指导有兴趣重新利用现有的FDA批准的药物的研究人员。

靶向药物对于热点3d识别的许多突变并不存在,但如果来自不同肿瘤的突变簇都映射到特定蛋白质的一个三维空间,米尔恩博士总结道:“药物开发人员可能非常有兴趣仔细研究这个领域。”

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