NCI的一篇关于癌症研究的博客显示，一种基于炭疽毒素的癌症治疗方法可以通过选择性地靶向供养肿瘤的血管来攻击肿瘤。
炭疽毒素由三种单独无毒的蛋白质组成。被称为保护性抗原的蛋白质（左）与细胞上的两个受体结合，这两个受体与肿瘤新生血管的生长有关。
的功劳：CC BY-S a 3.0（大卫S.古德塞尔）
有助于进一步了解致命炭疽毒素的详细结构和功能，科学家们已经设计出了这种毒素作为一种潜在的治疗实体癌的方法。
现在，NIH的科学家们开发了基于毒素的疗法，他们已经证明，这种疗法通过选择性地靶向和抑制血管内壁细胞的增殖而起作用，这些细胞为肿瘤提供营养，支持肿瘤的生长和扩散。当与两种能阻止产生抗毒素抗体的药物联合使用时，这种疗法大大抑制了肺癌和黑色素瘤小鼠模型的肿瘤生长，研究人员于6月29日在《美国国家科学院院刊》上发表了研究报告。NCI癌症研究中心（CCR）的医学博士克里斯汀·阿莱温（Christine Alewine）说：
“这种（治疗）策略最吸引人的地方之一是它不是肿瘤类型特异性的。”，世界卫生组织没有参与这项研究。Alewine博士说：
许多靶向癌症治疗，包括其他基于毒素的方法，没有针对特定肿瘤类型（如肺癌或乳腺癌）的分子靶点。相比之下，“这种靶向方法可能用于治疗多种不同类型的肿瘤”，因为靶点存在于血管中。
利用致命毒素治疗癌症
将炭疽毒素靶向肿瘤从而使健康组织免于感染的能力取决于毒素的独特性质，国家过敏和传染病研究所博士斯蒂芬·莱普拉解释说。与其他细菌毒素不同的是，炭疽毒素与细胞表面的受体结合，在进入并杀死细胞之前，必须先被一种叫做蛋白酶的蛋白质咀嚼酶剪断。
10多年前，Leppla博士和该研究的合著者、国家牙科和颅面研究所的Thomas Bugge博士，细胞表面蛋白酶是炭疽毒素的修饰形式，需要特定的细胞表面蛋白酶（称为MMPs和uPA）的激活，在肿瘤组织中比正常组织中高得多。
然而，一些正常组织产生少量MMPs和uPA，这可能会引起毒性在那些组织中，”Leppla博士说。为了将对正常组织的不良影响风险降到最低，他继续说，“我们设计了下一代毒素，使它需要两种蛋白酶被激活，而不仅仅是一种蛋白酶。”
识别了工程毒素的目标
炭疽毒素，它是由炭疽杆菌制成的，由三种单独无毒的蛋白质组成。这三种蛋白中的一种，被称为保护性抗原（PA），通常与两种细胞表面受体（TEM8和CMG2）结合。TEM8和CMG2都与肿瘤新生血管的生长有关，肿瘤释放的化学信号直接或间接地刺激肿瘤新生血管的生长。
使用不同的转基因小鼠模型，NIH研究小组显示，工程毒素通过与内皮细胞上的CMG2受体结合而起作用供养肿瘤的血管，即动物自身组织中的细胞，而不是肿瘤细胞本身。
换句话说，Leppla博士说，“我们正在杀死肿瘤诱导宿主产生的血管。”相比之下，研究人员检查的各种正常小鼠组织中的血管没有受到影响。
研究小组，也包括国家心肺科的Toren Finkel医学博士，血液研究所认为，肿瘤中内皮细胞的两个特性解释了为什么工程毒素靶向它们而不损害其他组织中的内皮细胞：首先，肿瘤环境t富含MMPs和uPA，而这些蛋白酶在正常内皮细胞和其他细胞类型中很少见；其次，肿瘤中快速生长的内皮细胞比正常内皮细胞更依赖于一种特定类型的细胞内酶，这种酶一旦进入细胞就被炭疽毒素靶向。
对从小鼠肿瘤中分离并在培养中生长的内皮细胞的附加实验表明毒素实际上并不杀死内皮细胞，而是强烈抑制其增殖。
抑制抗毒素抗体
使用毒素治疗癌症时的一个挑战是宿主免疫系统将毒素蛋白视为“外来”并产生中和毒素的抗体。
NCI CCR研究人员Raffit Hassan，M.D.和他的同事，同时也致力于基于毒素的癌症治疗，先前的研究表明，两种抑制免疫的化疗药物，即pentostatin和环磷酰胺，可以阻止小鼠产生针对另一种基于毒素的癌症治疗的抗体，在高度恶性和转移性肺癌和黑色素瘤的小鼠模型中使用这两种药物方案，研究人员可以在不产生抗毒素抗体的情况下放弃5个疗程的改良炭疽毒素。在这些实验中，Leppla博士说，“我们将治疗延长到45或50天，在最好的情况下，肿瘤在这一点上会减少到残留的疤痕。”
令他们惊讶的是，Leppla博士的团队发现免疫抑制方案和工程毒素在小鼠体内的抗肿瘤作用是协同的，这意味着研究者指出，两种药物的联合作用大于单独使用两种药物的作用之和。
此外，由于修饰后的毒素靶向血管而不是肿瘤细胞本身，肿瘤不太可能对基于毒素的策略产生耐药性。
可能的局限性和下一步
“我们认为这些药物已经准备好在人类临床试验中进行测试，”Leppla博士说，并指出他的一些合作者在与大型动物的兽医临床试验中取得了令人鼓舞的结果。然而，他承认“在将这些材料放入人类体内之前，必须进行广泛的毒性试验。”
确实，阿列文博士指出，“炭疽毒素显然是一种令人讨厌的毒药，问题是当你在人类体内使用时，[工程毒素]到底有多特殊。”
在小鼠体内，她继续说，“有一个治疗窗口，你可以给予适当的量，这样你就可以在不损害正常细胞或干扰正常生物过程的情况下损害肿瘤细胞。”但是，为了安全地给予治疗，必须在人类身上确定一个类似的窗口。
此外，阿列文博士说，“尚不清楚免疫抑制药物方案是否会永久性抑制炭疽毒素的免疫反应。”
哈桑博士的研究小组在另一种基于毒素的疗法的临床研究中也使用了同样的方案，并发现它能延迟对毒素的免疫反应，但不能完全阻止大多数患者的免疫反应。因此，她说，目前还不清楚这两种药物方案是否“能为你在人体内购买足够周期的炭疽毒素，使其仍然有效地对抗癌症。”
尽管如此，她说，“这是一个非常有趣的策略。”
