NCI的一篇关于一项研究的博客，该研究发现复发的黑色素瘤中的获得性突变导致了对检查点抑制剂彭布罗利珠单抗的耐药性。
口腔鳞癌细胞（白色）被两个细胞毒性T细胞（红色）攻击，是自然免疫反应的一部分。
的功劳：国家癌症研究所为许多黑色素瘤患者提供的
，他们的肿瘤在用一种叫做检查点抑制剂的免疫治疗药物治疗后缩小，尽管他们的肿瘤最终会生长回来继续治疗。一项新的研究已经确定了至少在其中一些患者中可能导致这种获得性治疗抵抗的遗传机制。
研究人员发现了三个晚期黑色素瘤患者的肿瘤突变，使肿瘤对免疫检查点抑制剂彭布罗利珠单抗产生抵抗（凯特鲁达）。具体来说，这些突变使肿瘤能够避免免疫细胞的识别和攻击。
7月13日发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果“引起了极大的兴趣”，因为检查点抑制剂现在被用于治疗多种癌症，医学博士詹姆斯格利说。，NCI癌症研究中心泌尿生殖系统恶性肿瘤科主任。
了解肿瘤如何获得对检查点抑制剂的抵抗是至关重要的，研究作者写道，可能有助于指导抗药性靶向治疗的发展。
免疫检查点
免疫系统包括几个所谓的检查点蛋白，可以防止免疫反应变得过于强烈。例如，T细胞上的蛋白PD-1与其他细胞上的蛋白PD-L1或PD-L2结合抑制免疫反应。癌细胞和肿瘤周围环境中的细胞有时表达PD-L1，防止免疫攻击。
几种免疫检查点抑制剂靶向PD-1或PD-L1，防止它们结合，从而允许免疫系统攻击肿瘤细胞。PD-1和PD-L1抑制剂已被食品和药物管理局批准用于治疗几种癌症。Pembrolizumab是一种PD-1抑制剂，被批准用于治疗一些晚期黑色素瘤和晚期肺癌患者。
，尽管PD-1抑制剂的治疗会导致大约三分之一的晚期黑色素瘤患者的肿瘤缩小（或完全消失），尽管这些患者中有四分之一继续接受治疗，肿瘤还是会复发。加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的Antoni Ribas医学博士和他的同事们对四名转移性黑色素瘤患者的肿瘤DNA进行了测序，这些患者中有四名是转移性黑色素瘤患者，他们中的一名是
，目的是研究肿瘤对PD-1抑制剂的耐药性是如何产生的最初对彭布罗利珠单抗有反应，但在治疗1至2年后复发。对于每个患者，他们比较了治疗前和复发后的肿瘤活检中的突变，以确定治疗后获得的可能导致治疗抵抗的改变。
在所有四个患者中，90%以上的突变在两个活检中都被发现，这使得研究团队能够专注于这项研究的第一作者，加州大学洛杉矶分校加州理工学院医学科学家培训项目的医学博士生杰西·扎雷茨基解释说，只有很少的突变是复发性肿瘤所特有的。
的抵抗机制
的免疫检查点抑制剂释放了免疫系统的刹车，使T细胞变得活跃，并分泌出一种一种叫做γ干扰素的细胞因子。γ-干扰素通过一种需要JAK蛋白的信号途径抑制癌细胞的生长。
研究的四个患者中有两个在复发肿瘤中JAK1或JAK2（JAK蛋白的编码基因）突变。在这两种情况下，突变产生了一种缩短的非功能性蛋白质。
，使用获得JAK2突变的患者的细胞系，研究人员发现突变的JAK2蛋白扰乱了干扰素γ信号途径。这些细胞也减少了基因的表达，这些基因的产物使T细胞能够识别和清除癌细胞s还发现，γ干扰素并没有抑制JAK2突变肿瘤衍生细胞或缺乏JAK1或JAK2的黑色素瘤细胞系的生长。
“这可能不是抵抗的唯一机制，”Gulley博士说，但“这是我们如何克服对检查点抑制剂耐药性的另一个难题。”
对第三名患者活检的基因分析显示，复发肿瘤中的B2M基因突变。B2M帮助细胞在细胞表面表达蛋白质，免疫细胞利用这些蛋白质来识别和消除癌细胞。Zaretsky解释说，获得性B2M突变已经在其他研究中被证明可以促进肿瘤对免疫治疗的抵抗，这些新发现似乎证实了早期的研究。
因此，研究人员得出结论，JAK1、JAK2和B2M突变可以通过让肿瘤细胞避免识别来促进对彭布罗珠单抗的抵抗并受到免疫细胞的攻击。
研究人员没有发现与第四名患者的PD-1抑制剂抵抗相关的任何遗传异常，这表明复发的肿瘤可能通过非遗传机制获得了抵抗。“第四个案子真是个谜，扎雷茨基说：
正在学习更多的
，研究小组正在这项研究的基础上寻找克服检查点抑制剂耐药性的方法。
“我们开始在细胞系和小鼠模型中模拟这些突变，以便研究它们与免疫系统的相互作用，并开始测试其他疗法，或者与PD-1抑制剂联合治疗，试图克服耐药性，”Zaretsky说，
因为这些发现只反映了4名患者的PD-1抑制剂耐药性机制，还需要进一步的研究来确定这些机制在其他黑色素瘤患者中的流行程度，Gulley博士说：
“我们不知道这些被识别的突变是否代表了80%的患者产生了抵抗或10%，但我们知道的是，对免疫细胞识别或杀伤的抵抗至少是一种机制。”
