NCI的一篇关于神经干细胞的博客,旨在为研究髓母细胞瘤提供一种新的实验室模型。由高危髓母细胞瘤中发现的致癌基因转化的
神经干细胞在细胞培养中生长为半透明的球体(左图)。转化神经干细胞(蓝色)侵入并破坏小鼠正常脑组织(粉红色)。
荣誉:Allison Hanaford和Eric Raabe,Johns Hopkins Kimmel癌症中心
为研究侵袭性髓母细胞瘤寻找更好的实验室模型,由约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的一个研究小组领导的一组研究人员建立了他们自己的系统来研究这种罕见的儿童脑瘤。
研究人员设计了神经干细胞,它可以发展成任何类型的脑细胞,携带被认为是驱动这种特殊类型髓母细胞瘤的突变。当植入小鼠体内时,这些工程细胞成功地复制了髓母细胞瘤在患者体内的发展和传播方式。
使用计算机算法,然后研究人员将工程细胞的基因图谱与代表数百种癌细胞系的药物敏感性数据库进行匹配,并确定了一类药物可能在类似的肿瘤中有抗癌活性。其中一种药物,palbociclib(Ibrance?)被证明可以延长植入髓母细胞瘤细胞的小鼠的存活时间。
结果发表在8月1日的临床癌症研究上。
创造了一种癌细胞
60%以上的髓母细胞瘤儿童可以治愈。但髓母细胞瘤并不是一种单一的疾病。研究人员已经确定了四种癌症亚型,由它们携带的基因突变定义,它们对治疗的反应不同。其中一个亚型,3组髓母细胞瘤,预后很差。即使经过强化治疗,很少有这种亚型的儿童能在确诊后存活数年以上。儿科肿瘤学家、研究的主要作者、医学博士埃里克·拉贝(Eric Raabe)说,这组患者迫切需要针对基因突变驱动的第3组髓母细胞瘤的
治疗。但为了确定潜在有效的药物,他和他的同事写道,需要对3组髓母细胞瘤的基因精确的实验室模型来测试这些药物,
现有模型都有局限性。例如,许多病人的肿瘤细胞不能在实验室生长。对于那些可以在培养基中生长的细胞,实验室条件可以选择基因变化,随着时间的推移,这些变化会使培养的细胞与原始肿瘤相差太大,无法用作模型。在动物体内生长的人类肿瘤基因复杂,很难分辨哪些突变是肿瘤生长的真正原因。
为了克服这些缺点,Raabe博士和他的同事们设计了人类神经干细胞,以创建一种新的髓母细胞瘤模型。他们改变了一组基因,先前的研究表明这些基因有助于推动第三组肿瘤MYC、TP53、hTERT和AKT,方法是使用基因工程病毒以突变的拷贝替换正常基因的拷贝。
当他们将工程干细胞注射到小鼠的大脑中时,这些细胞会形成侵袭性肿瘤,继续表达突变基因。大约20%的肿瘤扩散到脊柱,类似于第3组肿瘤的转移模式。
发现药物
Raabe博士的团队还开发了一种基于计算机的方法来识别可能对髓母细胞瘤有效的药物,称为疾病模型特征与复合品种丰富反应(发现)。DiSCoVER工具将工程化的髓母细胞瘤细胞的基因表达谱(或“分子标记”)与大型数据库中所有癌细胞株的基因表达谱进行了比较。
因为数据库中的细胞株已经用多种药物治疗过,“我们可以找出哪些细胞株最接近与我们的髓母细胞瘤神经干细胞模型相关,然后利用这些信息来预测哪些药物可能在这个模型中也起作用
的发现预示着一类叫做细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制剂的药物将对工程化的髓母细胞瘤细胞有效。研究人员测试了一种CDK抑制剂palbociclib,该药被批准用于治疗来自其工程干细胞肿瘤的小鼠转移性乳腺癌。
药物治疗使小鼠的中位生存期延长了近50%,从25天延长到37天。对小鼠肿瘤标本的分析表明,该药物已越过血脑屏障,穿透肿瘤,并抑制肿瘤细胞生长。
不仅仅是基于本研究的髓母细胞瘤
,还有一些有待发表,Raabe博士说,儿童肿瘤组正在探索将CDK抑制剂纳入目前正在为复发性髓母细胞瘤患者进行的临床试验的可能性,他和他的同事现在正在利用他们的方法设计另一种髓母细胞瘤亚型的模型。他说:“我们之所以用儿童癌症作为模型,是因为我们是儿童肿瘤专家,但我们认为这也可以用其他癌症类型来做。在对罕见肿瘤患者进行治疗试验时,优先考虑哪些疗法进入临床试验变得越来越重要,“由于患者数量有限,”NCI癌症研究中心肿瘤发生基因修饰组负责人Karlyne Reilly博士说,世卫组织没有参与这项研究。
Raabe博士和他的同事所采取的方法有可能加速对许多罕见肿瘤和更常见肿瘤亚型的候选治疗识别,特别是随着肿瘤基因组特征的使用增加,识别出可用于帮助“药物测试的设计模型,”她总结道,
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