NCI的一篇关于胰腺癌细胞的研究的博客,显示胰腺癌细胞指导周围的健康细胞提供生存和生长所需的营养。
一项新的研究表明,由邻近细胞提供的营养物质驱动胰腺导管腺癌细胞线粒体(红色)的代谢。
的功劳:国家癌症研究所
胰腺癌细胞通过指示邻近细胞向其提供营养物质而生长,8月10日在线发表在《自然》杂志上的一项新研究显示,
研究人员发现,当癌细胞在培养基中一起生长时,会促使肿瘤微环境中的细胞降解自身的蛋白质,并向癌细胞提供由此产生的氨基酸。这种外部营养供应导致胰腺癌细胞代谢和生长增加。在小鼠的单独实验中,阻断肿瘤微环境中细胞的营养物质供应减缓了胰腺肿瘤的生长。
根据该研究的主要研究者,纽约大学朗贡医学中心的Alec Kimmelman医学博士和他的同事,这项研究是关于胰腺癌细胞和肿瘤微环境中细胞之间所谓的“代谢串扰”的最早详细报告之一。
胰腺癌微环境
胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见和最具侵袭性的胰腺癌类型,只有不到8%的被诊断者存活5年或更长时间。PDAC的一个显著特点是癌细胞周围有密集的蛋白质网和非癌细胞,统称为基质,与基质细胞的
相互作用对胰腺癌细胞既有利又有害。厚厚的基质通过限制胰腺癌细胞接触化疗药物来保护它们,但它也阻碍了它们接触供应葡萄糖等营养物质的血管。因此,Kimmelman博士解释说,胰腺癌细胞被迫清除其他营养物质来支持它们的新陈代谢和生长。
胰腺星状细胞(PSCs),分泌结构蛋白的星形细胞,在基质中非常丰富。先前的研究表明,PDAC细胞可以促进PSC的生长,而PSCs反过来又可以促进PDAC的生长,这促使Kimmelman博士和他的同事假设PDAC细胞可以从PSC中获得额外的营养。
来检验他们的想法,研究人员用培养物处理人类PDAC细胞或健康胰腺细胞培养基含有PSC细胞系培养细胞分泌的分子的水溶液。他们发现,经过处理的PDAC细胞,而不是健康的胰腺细胞,显示出代谢增加的迹象,特别是在线粒体,细胞中产生能量的隔间。
研究人员随后分析了PSC培养基,试图找出是什么驱动PDAC代谢增加。在他们分析的近200种候选代谢物中,他们发现PSC分泌的两种氨基酸丙氨酸和天冬氨酸被PDAC细胞吸收。但是,他们显示,只有丙氨酸刺激PDAC细胞的线粒体代谢。
“丙氨酸通常没有作为肿瘤细胞的主要燃料来源进行研究;它主要被视为蛋白质的构建块,”Kimmelman博士说。“但在这种情况下,丙氨酸在肿瘤代谢中起着至关重要的作用。”
研究人员认为,使用丙氨酸作为主要能源可以让“癌细胞利用更多传统的燃料来源,如葡萄糖来做其他事情,如制造DNA和RNA的构建块,”Kimmelman博士解释说。他补充说,这种适应使癌细胞在营养缺乏的肿瘤微环境中变得更“灵活”,自噬
中的
丙氨酸研究小组随后进一步研究了PDAC细胞和PSCs之间的“串扰”。他们假设PSCs可能通过自噬产生额外的丙氨酸,这是细胞中的一个基本功能,它将多余的、受损的和有毒的分子降解为基本单元(如氨基酸)。
研究人员发现,当他们共同培养PDAC和PS时C细胞在一起,PSCs自噬增加。此外,他们发现PSC需要必需的自噬基因来分泌丙氨酸和促进PDAC代谢。
研究小组还观察到PSC培养基在与实际肿瘤微环境相似的低营养条件下促进PDAC细胞生长,并且这种作用依赖于PSC的自噬。他们发现,在小鼠中,与缺乏自噬相关基因的前列腺癌细胞一起植入的PDAC细胞的肿瘤生长缓慢,其致死率低于植入正常前列腺癌细胞的PDAC细胞。
未来研究
这些发现证明了在适当的环境下研究癌症代谢的重要性,在这种情况下,在相关支持细胞类型的存在,”研究人员写道。“当我们孤立地研究癌细胞时,我们可能忽略了关键的部分,比如基质细胞和癌细胞之间的协同代谢串扰,”NCI癌症生物学部的迈克尔·埃斯佩博士同意道,世卫组织没有参与这项研究。
和虽然自噬在癌细胞中的作用已经研究了多年,但自噬对非癌细胞的促肿瘤作用是一个值得进一步研究的独特发现,Kimmelman博士说。一些已经完成和正在进行的临床试验已经测试了自噬抑制剂,结果参差不齐。他接着说,新的研究结果表明,自噬抑制剂可能在胰腺癌中提供一种“二对一效应”。科学家们现在正在努力揭示PDAC细胞用来加速PSCs自噬的分子信号
和
。Kimmelman博士说:“据报道,只有极少数的分泌分子能增加自噬,所以我们正试图弄清楚这是什么。”