利用改良的干细胞，研究人员将一种癌症药物选择性地输送到小鼠转移性乳腺癌肿瘤上，正如这篇NCI癌症研究所的文章所解释的。
研究人员开发了一种针对转移癌细胞（红色）周围细胞外基质（蓝色）刚性成分的治疗方法，作为转移癌的潜在治疗方法。
的功劳：加州大学欧文分校的Jenu Chacko博士和Linan Liu博士
研究人员使用改良的干细胞来传递一种对小鼠转移性乳腺癌肿瘤有选择性的抗癌药物。干细胞通过在其周围的坚硬环境中归巢来特异性地靶向转移性肿瘤。
与未修饰的干细胞相比，改良的干细胞治疗缩小了小鼠乳腺转移性肿瘤，提高了其存活率。这项研究结果发表在7月26日的《科学转化医学》杂志上，称为肿瘤微环境的肿瘤周围区域的
成分可以直接影响肿瘤的进展和转移。现在，研究小组相信，他们可能已经找到了一种利用肿瘤微环境的方法。
与其他直接针对癌细胞的治疗方法相比，“我们证明，你可以真正针对癌细胞所在的‘家’——肿瘤微环境，”研究的主要研究者说，赵维安，加州大学欧文分校博士。
这项研究的概念新颖，在治疗学上很有前途。这是原则的有力证明。NCI癌症研究中心肿瘤微环境科主任、医学博士Rosandra Kaplan说：“尽管还有很多细节有待研究，但它有可能改变我们治疗转移高危患者的方式。”。卡普兰继续说，它是可调节的和动态的，这意味着它可能会被微调以适应个别病人的需要。
“当你给病人一个巨大的化疗剂量时，它就像一颗炸弹，”她说。“这更像是海豹突击队的隐形行动，比如知道进入什么位置，以及何时扣动扳机。
是一个僵硬的微环境
，虽然转移性癌症占了癌症死亡的大多数，但目前还没有一种癌症治疗专门针对转移性肿瘤。赵博士和他的同事们想知道，肿瘤微环境中的特定成分是否可以让他们将注意力集中在转移性肿瘤上。
在肿瘤微环境中，一种称为细胞外基质的纤维分子晶格提供了一个“细胞相互交流信息的基础和一套卡普兰博士解释说：“如果你愿意的话，可以让他们继续前进。”。此外，基质的物理硬度会影响邻近细胞的行为。
例如，当乳腺癌细胞转移时，它们倾向于在肺部的坚硬的细胞外基质中定居。来自细胞外基质的信号和线索有助于癌细胞在新的环境中生存和生长，她接着说，
微环境中的一种刚性基质也可以影响一种称为间充质干细胞（MSCs）的成体干细胞的基因表达和发育，这种干细胞有助于修复受损组织。特别是，如果这些可以发育成几种不同细胞类型的干细胞遇到更坚硬的基质，它们就会变成骨细胞。但如果它们在一个更灵活的基质中，它们就会变成脂肪细胞。
此外，MSCs优先在肿瘤附近定居，一些研究人员认为僵硬的微环境可能有助于它们的招募。
因为MSCs的特性，赵博士和他的团队推断，这些细胞可能被用于特异性靶向肿瘤。赵博士说，虽然研究人员在目前的研究中关注转移性肿瘤，但他们的方法理论上也可以“针对原发性肿瘤”，
来操纵MSCs为肿瘤提供癌症治疗，研究人员说对细胞进行修饰，使它们只有在遇到坚硬的微环境时才能表达关键酶的基因。这种酶被称为胞嘧啶脱氨酶（CD），它将化学药物氟胞嘧啶转化为化疗药物氟尿嘧啶。
氟尿嘧啶常用于治疗乳腺癌。但和其他化疗药物一样，当全身给药时，它会损伤健康组织并导致毒性。
研究小组的希望是，通过修饰MSCs，使其仅在僵硬的肿瘤微环境中表达CD酶，化疗药物将在肿瘤附近被特异性激活，优先杀死癌细胞，同时保留健康细胞。
靶向转移瘤
在实验室实验中，研究人员将修饰的MSCs、乳腺癌细胞和氟胞嘧啶混合在不同的表面上。他们发现，修饰后的骨髓间充质干细胞在放置于坚硬的玻璃表面而不是软凝胶表面时表达CD，并减少乳腺癌细胞的生长。
接着，他们将人类乳腺癌细胞植入小鼠体内，最终在小鼠肺中形成转移性肿瘤。研究人员发现，随后他们给这些小鼠注射了经过修饰或未经修饰的MSCs，第二天又给它们注射了氟胞嘧啶。
修饰的MSCs定位于转移性肺肿瘤并表达CD，而活化的氟胞嘧啶则减少了肿瘤的大小并提高了小鼠的生存率。然而，对用非修饰MSCs和氟胞嘧啶治疗的小鼠的肿瘤大小和存活率没有影响。
此外，他们发现修饰MSCs没有损伤小鼠骨髓、肝脏或大脑中的健康细胞。但当他们给小鼠注射持续表达CD的MSCs，然后注射氟胞嘧啶时，治疗损伤了健康组织。
这可能是因为氟胞嘧啶在肿瘤外被激活，这表明靶向治疗对减少其有害副作用至关重要，赵博士说，
卡普兰博士说，“很明显，它们有一种潜在毒性较小的化疗方法，但仍可能引起局部毒性”，这意味着它破坏了肿瘤附近区域的健康组织。她补充说，另一个担忧是并非所有的肿瘤都对氟尿嘧啶的作用敏感。
此外，免疫系统如何与这些修饰的MSCs相互作用仍然是一个悬而未决的问题，卡普兰博士指出。
“我们知道，一般来说，基于细胞的治疗会充满与免疫相关的问题，例如通过免疫细胞消除修饰细胞。
利用微环境
未修饰的MSCs目前正在100多个临床试验中进行试验，作为包括癌症在内的不同疾病的实验治疗，并且到目前为止已经证明对人类是安全的。
干细胞通常被收集从病人或无关捐赠者的骨髓、脂肪或脐带组织中提取的。赵博士说，与其他细胞疗法不同，MSC疗法不需要针对每个病人进行个性化治疗。相反，一个现成的治疗方法可以从一个无关的捐赠者获得的骨髓间充质干细胞创造成百上千的病人，他解释说，
展望未来，研究团队有NCI资助，试图将他们的方法纳入一种称为CAR T细胞治疗的免疫疗法中。虽然汽车T细胞疗法是一种很有前途的实验性癌症治疗方法，赵博士说：“我们正在努力创造一种不仅能识别肿瘤，而且在激活肿瘤的杀伤机制之前还必须识别肿瘤微环境的汽车T细胞。”。“这样，我们确保它们不仅有效而且安全。”“
