正在进行临床试验的乳腺癌药物Endoxifen得到了NCI的大力支持，Mayo诊所的Matthew Goetz博士在这篇癌流博客文章中写道。学分：国家癌症研究所
许多成功的癌症研究故事遵循一个熟悉的弧线：好奇、迭代、协作和坚持。endoxifen是一种治疗乳腺癌的研究药物，它的发展也没有什么不同。
和许多研究进展一样，endoxifen的故事始于有趣的基础研究发现，研究群体不断扩大，最终导致临床试验。
但是这一进展，以及许多其他的进展癌症研究项目，依赖于一个关键的组成部分：如果没有NCI以及其他政府、非营利组织的支持，endoxifen的发展是不可能的，以及慈善组织。
endoxifen的故事开始于2000年代早期，对接受三苯氧胺（Nolvadex？）治疗的乳腺癌妇女进行了基因研究。这一计划已经进行到2017年，昨天刚刚发表的早期临床试验和即将完成的二期临床试验显示出良好的结果。
从三苯氧胺
中学习三苯氧胺通过阻止雌激素与雌激素受体（ERs）结合来阻止乳腺癌细胞生长。许多雌激素受体阳性的乳腺癌患者用三苯氧胺治疗，据估计，这种治疗已经挽救了全世界50万妇女的生命。
但是三苯氧胺治疗的效果各不相同，大约三分之一的雌激素受体阳性的乳腺癌患者根本不用这种药物。
在那里可能是这种变异的几个原因，十多年前，我们在梅奥诊所的研究团队假设，一个促成因素可能是三苯氧胺在体内的处理方式。
三苯氧胺只与内质网结合较弱，但可以在体内经历一个处理步骤，以获得更强大的抗癌活性。这一步骤发生在肝脏，一系列的酶，包括一种叫做CYP2D6的酶，修饰三苯氧胺来产生其他化合物。其中两种化合物endoxifen和4-羟基三苯氧胺对雌激素的抑制作用比三苯氧胺强100倍。
在CYP2D6基因中发现了100多种常见的遗传变异，称为多态性，其中一些变异降低了CYP2D6的酶活性。然而，在我们的团队开始这个研究项目的时候，这些基因改变对三苯氧胺疗效的影响还不清楚。
当时，印第安纳大学的David Flockhart医学博士领导的一个研究小组证明，在接受三苯氧胺治疗的妇女中，与酶活性正常的妇女相比，那些由于具有低活性多态性或服用阻断酶的药物而导致CYP2D6活性低的妇女血液中的内源性氧芬水平较低。
在2005年，在NCI拨款的资助下，我们与弗洛克哈特博士的小组合作分析了CYP2D6多态性223名妇女曾参与过NCI资助的他莫昔芬试验。我们发现，具有低CYP2D6活性多态性的患者在他莫昔芬治疗后比CYP2D6活性正常的患者更容易复发。
在NCI的额外资助下，我们在第二个研究1中证实了这些发现，325名乳腺癌妇女和国际三苯氧胺药物基因组学联合会的荟萃分析。
我们后来发现，内皮氧芬对三苯氧胺的抗癌作用至关重要。例如，在我们的实验室实验中，高浓度的内皮氧芬（与高CYP2D6活性的患者一样）比低浓度的内皮氧芬（如在低CYP2D6活性的患者中观察到的）对乳腺癌细胞生长的抑制作用更强，另一组研究人员发现，在NCI-60人肿瘤细胞株筛选中，endoxifen抑制了6种乳腺癌细胞株中5种的生长。他们发现endoxifen也能减缓小鼠乳腺癌的生长有了这个证据，很明显，三苯氧胺治疗对一些低CYP2D6活性的妇女可能不太有效，因为她们产生的内氧芬更少。所以，我们想，如果我们可以通过用内皮氧芬而不是三苯氧胺治疗患者来完全绕过CYP2D6怎么办？
为了探索这个想法，Mayo团队的几个成员在实验动物中进行了实验，以确定endoxifen的药代动力学，即药物是如何被吸收、分布和排泄的。恩多西芬通过这些措施获得了很好的评价，增强了其作为候选药物的潜力。
对于许多这些临床前研究，我们的团队得到了研究卓越（孢子）专项基金的支持，这是一个旨在快速将基础科学发现转化为临床应用的NCI项目。Igor Kuzmin博士，NCI转化研究项目的项目主管，负责管理梅奥诊所的乳腺癌孢子，帮助指导我们的endoxifen项目从一个小的想法变成一个潜在的候选药物。
将endoxifen过渡到临床试验
我们的下一步是将endoxifen开发成一种可以给人类使用的药物。但由于其化学结构已为公众所知，制药公司对其药物开发的兴趣有限，
NCI却有能力再次介入。作为其支持癌症研究的广泛任务的一部分，NCI有独特的资格开发有前景的新疗法或药物，这些疗法或药物的商业化潜力有限。
该研究所认识到了内皮氧芬在乳腺癌治疗中填补一个重要利基的潜力，并在NCI的发展治疗计划的帮助下，由Jerry Collins博士领导，为人类治疗制定和合成了endoxifen。梅奥和NCI的研究人员在更大规模、更有力的实验室研究中进一步评估了内皮氧芬的安全性。
以及这些临床前研究的有希望的结果，NCI向美国食品和药物管理局（FDA）提交了endoxifen的研究性新药申请，以便开始临床试验。通过NCI的癌症治疗评估计划和临床试验计划，
，Mayo Clinic和NCI于2011年启动了endoxifen在转移性乳腺癌患者中的第一期I期试验，这些患者的肿瘤在芳香化酶抑制剂和三苯氧胺治疗后已经进展，我们的主要目标是达到理想浓度的内皮氧芬，与患者的CYP2D6活性无关。此外，我们还观察到令人鼓舞的抗肿瘤活性，包括在肿瘤进展为他莫昔芬、芳香化酶抑制剂和雌激素受体抑制剂fulvestrant（Faslodex？）的妇女中。
在2015年，我们启动了一项随机二期试验，比较了内氧芬和他莫昔芬在乳腺癌患者中的作用，预计2018年初会有结果。该试验由NCI的癌症治疗评估计划赞助，并由NCI资助的临床试验组织肿瘤临床试验联盟进行。
是一个必需的治疗方案
Matthew Goetz，医学博士，明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所肿瘤学和药理学教授
主要需要对于每年确诊为ER阳性乳腺癌且三苯氧胺无效的妇女，5%到20%的人有更好的治疗选择，直接的内皮氧芬治疗可以解决这一需要。
如果内皮氧芬在这些试验中显示出希望，NCI可以与一个行业合作伙伴合作，大规模生产这种药物，并有可能将试验药物转移到FDA批准所需的更大试验中。如果获得批准，基因测试可能会识别出最有可能（也是最不可能）从三苯氧胺或内西芬治疗中获益的患者。
目前还不清楚这个内西芬的故事将如何结束。药物开发既费钱又费时，不可能知道一种药物是否会在多个临床试验中对患者进行严格测试之前，对患者进行灌肠。然而，
清楚的是，如果没有包括医学博士詹姆斯·英格尔、医学博士马修·艾姆斯、医学博士乔尔·里德、医学博士托马斯·斯皮尔斯伯格和医学博士约翰·霍斯在内的梅奥团队的承诺和协作精神，以及NCI的持续支持，这种有潜力的治疗方法可能永远不会发展出来。我很感激我们的故事走到了今天，并希望我们的努力最终能为患者带来有益的结果
