在患有间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的儿童中,环唑替尼(Xalkori®)可缩小肿瘤。放大
EML4基因是ALK基因改变的癌症中常见的融合“伙伴”,称为易位。
学分:Mano H.Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci。2015年5月,根据一项临床试验的最新结果,ALK基因发生改变的癌症儿童可能受益于靶向药物环唑替尼(Xalkori?)。”8月8日,研究人员在《临床肿瘤学杂志》上报道称,试验中大多数儿童的
肿瘤缩小,其中一些肿瘤反应持续了2年以上。该试验纳入了26名复发且难以治愈的儿童,即间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),这是一种侵袭性强的肿瘤领导这项临床试验的费城儿童医院的Yael P.Mossé医学博士说,一种非霍奇金淋巴瘤和一种罕见的软组织肉瘤,被称为炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)。
“克里佐替尼是一种非常有效的药物”。“这种药物是高度活跃的,而且反应是持久和有意义的。”
NCI支持的儿童肿瘤组(COG)第一期联合会与辉瑞公司合作进行了名为ADVL0912的试验,辉瑞公司生产并供应克立唑替尼。该研究的早期结果发表于2013年。
“这是一项重要的儿科精确医学临床试验,”NCI癌症治疗评估项目的医学博士马尔科姆·史密斯说。“这表明,当一种有效的靶向药物如克里佐替尼与一个其癌症具有相关基因组改变的患者群体相匹配时,可以实现高应答率。”
基因融合促进肿瘤生长
克里佐替尼通过ALK信号途径阻断促生长信息。该药物被批准用于非小细胞肺癌患者,其肿瘤在ALK基因或ROS1基因中有某些改变。
当ALK基因的一个片段断裂并与另一个基因的一部分融合时,会发生一种基因组改变。这种基因融合导致异常蛋白,可驱动不受控制的细胞生长,导致肿瘤。
间变性大细胞淋巴瘤占儿童淋巴瘤的15%,这些肿瘤大多携带ALK基因融合。ALK基因异常发生在大约一半的炎性肌纤维母细胞肿瘤中。研究作者指出,试验中的
应答率、类型和持续时间超过了涉及复发或难治性癌症儿童的早期临床试验的典型值。他们认为,一个可能的原因是ALK信号是这两种儿童癌症细胞生长的主要驱动因素,Mossé博士说:
“ALK为这些肿瘤的生长提供了燃料。”。“肿瘤对ALK信号完全‘上瘾’”,相反,她继续说,ALK信号只是导致肺癌和其他类型肿瘤细胞生长的多种因素之一。
对克里佐替尼“KDSP”的强烈肿瘤反应该研究评估了淋巴瘤患者中两种不同剂量的克里佐替尼。低剂量组总有效率为83%,高剂量组总有效率为90%,炎性肌纤维母细胞瘤组总有效率为86%,研究人员观察到83%的淋巴瘤患者接受低剂量治疗,80%的淋巴瘤患者接受高剂量治疗,36%的炎性肌纤维母细胞瘤患者完全缓解。
淋巴瘤患者在低剂量和高剂量治疗下部分缓解率分别为0%和10%,分别为炎症性肌纤维母细胞瘤患者的50%。Mossé博士说:
“反应的开始和持续时间不依赖于剂量”,并指出在淋巴瘤患者中,在较低和较高的剂量下可以看到客观和持续的反应。
“k”与治疗相关的最常见的副作用是一种叫做中性粒细胞的免疫细胞减少。12名淋巴瘤患者停止治疗,由其治疗医生自行决定进行骨髓移植。
在ALCL
中达到靶点现在研究ALCL的研究人员面临的挑战是如何将克里佐替尼纳入该病儿童的整体治疗中,史密斯博士指出,
正在进行的儿童肿瘤组ANHL12P1临床试验正在研究在ALCL的标准化疗方案中加入克硝替尼或另一种靶向治疗布伦妥昔单抗(Adcetris?)是否能改善预后。
ADVL0912试验结合了一期和二期研究的内容。首先,研究人员确定了一种可安全用于儿童的克立替尼剂量,然后,他们评估了在ALK基因改变的患者中,克里佐替尼缩小肿瘤的能力,这些患者有可能从中受益。
开发的试验包含了一期和二期研究的元素,“可以更有效和快速地评估癌症儿童中的新药物,”博士说。
这项研究也说明了拥有正确的生物标记物的重要性,这使得研究人员能够选择最有可能从治疗中获益的患者,莫斯博士补充道,
“我们比过去更了解儿科试验中的靶点和药物,”她继续说。“这是一个令人兴奋的时刻。如果你发现了肿瘤的关键分子脆弱性,如果你有合适的药物,你真的可以为病人带来很大的不同