克服转移癌的挑战:罗珊德拉·卡普兰博士访谈录

NCI的Rosandra Kaplan博士讨论了转移癌的研究以及治疗和预防转移癌的新思路。扩大

远处的肿瘤细胞会促使血管周围的血管细胞(黄色)发生物理和行为改变(红色),从而促进小鼠肿瘤转移。

的功劳:美国国家癌症研究所

虽然肿瘤最初在一个部位开始,但它可以扩散或转移到身体的其他部位。转移性癌症是众所周知的难以治疗的疾病,也是大多数癌症死亡的原因。

在这次采访中,罗珊德拉·卡普兰,医学博士,NCI癌症研究中心肿瘤微环境科主任,讨论转移癌研究的最新趋势和治疗转移癌的新思路,包括她和她的团队在9月18日发表在《自然医学》杂志上的一项临床前研究中探索的潜在新治疗方法。

治疗转移癌的挑战是什么

治疗转移性癌症,特别是当它扩散到身体的几个不同部位时,是一个巨大的挑战。对于所有类型的癌症,转移性肿瘤患者通常对现有的治疗没有反应,而这些患者获得长期缓解的可能性远低于局限性癌症患者。这只是一个给定的,但我们不知道为什么。

这可能是由于转移瘤的基本生物学和缺乏针对其生物学的治疗。例如,转移瘤的遗传特性可能使它们对标准治疗具有高度的抵抗力。

另一件事是,每个转移瘤可能生长在不同的器官中。这使得治疗成为一个挑战,因为每个肿瘤可能有一个独特的肿瘤微环境,并且可能对治疗有不同的反应。

在过去,我们非常专注于研究和治疗原发性或原发性肿瘤。有人认为转移性肿瘤只是原发性肿瘤的一部分,而病人的原发性和转移性肿瘤在本质上是相似的。但是最近转移癌的研究和治疗已经发生了转变,我们现在知道同一病人的原发肿瘤和转移肿瘤在基因和表观遗传学水平上实际上是完全不同的,它们可以有独特的微环境,即使研究人员使用精确的药物来识别转移性肿瘤的基因变化并选择合适的靶向治疗,这种治疗并不总是有效的。因此,转移性肿瘤中的基因改变是如何真正推动肿瘤生长和存活的还不清楚,我认为这也是挑战的一部分。

更好地理解随着时间的推移在转移瘤中发生的遗传和表观遗传变化对于开发更有效的转移癌治疗方法至关重要。

转移的实验室模型也是挑战吗是的,目前的转移的临床前模型有明显的局限性。例如,我们不知道现有的小鼠模型是否真的代表了人类的转移癌。但研究人员正在改进这些模型,例如,通过培育具有更多类似人类免疫系统的老鼠。我认为一旦我们有了更好的转移癌模型,我们将开发出更成功的治疗方法。

另一个选择是研究狗的癌症,因为一些人类癌症的遗传学、生物学和外观与狗的癌症非常相似。通过NCI的比较肿瘤学项目,研究人员用新的疗法治疗自然发展成癌症的猫和狗。这项工作不仅有助于宠物主人,而且有助于科学家了解药物在人类身上的作用。

和狗是研究转移的良好模型。例如,大型犬有时会发展成一种叫骨肉瘤的骨癌。通常采用截肢术切除原发肿瘤,辅以辅助治疗以防止转移。因此,通过对狗骨肉瘤的一种新疗法的试验,我们可以确定和彼此之间有着复杂的关系。

所以在上下文中研究癌症的兴趣激增,这意味着与身体中所有其他细胞、因子和系统的关系。它使我们的研究工作更加复杂,但我认为它最终会导致更有效的治疗。很明显,一种只击倒一件事的打鼠方法是行不通的,因为另一件事会突然出现。

转移癌研究中最近出现的另一个普遍趋势是癌细胞改变其表型的能力,就像识别转移一样。我们称之为细胞可塑性,癌细胞具有显著的可塑性。例如,它们利用健康细胞用于发育或伤口愈合的机制,并利用它们来适应环境。这种能力对于肿瘤的成功生长和扩散至关重要。

我们也知道肿瘤微环境和转移前生态位中的细胞也具有可塑性,在某些情况下,它们的可塑性支持肿瘤生长。

您最近对转移前生态位中的细胞行为进行了研究。你的发现是什么?”

“我们发现一个叫做Klf4的基因在小鼠血管周围细胞中引起表型转换,促进黑色素瘤、乳腺癌和小儿横纹肌肉瘤肿瘤的转移。”

血管周围细胞是位于血管壁和周围组织之间的一小部分细胞。它们对于感知血管周围的压力或损伤以及指导其他细胞帮助修复损伤非常重要。因为肿瘤通过血管向转移前龛发出信号,我们推断这些信号可能通过血管周围细胞,并想知道这些细胞是否在建立转移前龛中起作用,黑色素瘤和横纹肌肉瘤肿瘤发出信号,促使肺血管周围细胞产生转移前龛影。具体地说,这些信号促使血管周围细胞经历一种表型转换,使其生长更快,变得更具流动性,并产生有助于肿瘤细胞定居和生长的蛋白质。

这种表型转换依赖于Klf4,一种对血管周围细胞可塑性很重要的转录因子,我们发现消除小鼠血管周围细胞中的Klf4可以显著降低乳腺癌的转移,黑素瘤和小儿横纹肌肉瘤肿瘤。

我们现在要研究的是转移癌患者的血管周围细胞是否经历同样的变化,并为这些明显变化的血管周围细胞识别生物标记物。我们也在研究血管周围细胞内的Klf4蛋白是否可以被药物以及其他靶向或调节血管周围细胞可塑性的方法所阻断

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