结合两种免疫检查点抑制剂，一种OX40激动剂和一种PD-1抑制剂，可能需要一个特定的序列，正如这篇发表在一项新的小鼠研究中的癌症电流所解释的。
分子阻断PD-1（PD-1抑制剂）或激活OX40（OX40激动剂）可增加T细胞活性，使T细胞能够杀死癌细胞。
荣誉：国家癌症研究所（改编自©2015 Terese Winslow LLC）
一项针对小鼠的新研究表明，对于结合两种免疫治疗药物的治疗，时间和序列药物的使用对治疗的有效性和安全性至关重要。
研究人员发现，与单独使用一种药物相比，同时使用两种不同的免疫治疗药物治疗小鼠对肿瘤生长的影响较小。但是，两种疗法的时间错开大大减缓了肿瘤的生长，延长了小鼠的生存期。然而，当以相反的顺序给予治疗时，并没有观察到这种效果。研究这些小鼠的
让我们对[联合治疗]的时间表有了一些了解，该研究的高级研究员伯纳德A福克斯博士说，罗伯特W弗兰兹癌症中心。
这项研究的发现，部分由NCI资助，8月28日发表在临床癌症研究中，强调“我们需要投资于更密切地研究患者，并对免疫治疗组合进行真正良好的临床控制试验，”福克斯博士补充说。“我认为这是我们取得更大进展的方式。”
联合作用：PD-1抑制剂和OX40激动剂
T细胞是一种免疫细胞，具有攻击和杀死受感染或异常细胞的能力，包括癌细胞。这种杀伤能力是由T细胞表面的几个分子精心控制的。例如，PD-1限制了T细胞的杀伤能力，而OX40则增强了这种能力。
靶向疗法阻断了T细胞上的PD-1或其结合伙伴PD-L1对肿瘤细胞的杀伤作用，从而提高了T细胞的活性和潜在的抗肿瘤免疫反应。一些所谓的免疫检查点抑制剂已经被食品和药物管理局批准用于治疗某些癌症，包括肺癌和黑色素瘤。
然而，PD-1和PD-L1抑制剂对许多其他类型的癌症患者的疗效有限，包括乳腺癌。
“我们现在正在努力解决的问题是如何通过一些免疫疗法获得真正深刻、持久和快速的反应，并扩大有这些显著反应的患者群体，”医学博士詹姆斯格利说。，NCI癌症研究中心免疫治疗科的负责人，他没有参与这项研究。
对于那些对免疫治疗没有反应的病人来说，一个问题似乎是他们的肿瘤抵消了这些药物诱导的免疫反应，Gulley博士解释说。“通过单一的免疫治疗，肿瘤可以找到一种方法来关闭抗肿瘤免疫反应，”他说，
福克斯博士和他的团队想看看，对于对PD-1抑制剂没有反应的肿瘤，将这种治疗方法与另一种免疫治疗方法相结合，可能能够克服这些对抗措施，产生更有效的抗肿瘤免疫反应。
他们转向一种新的免疫治疗药物，称为OX40激动剂药物，与OX40结合并激活OX40，增强T细胞活性。一些OX40激动剂目前正在临床试验中被评估为潜在的癌症治疗方法。
为了验证他们的假设，研究小组使用了一种与人类疾病行为非常相似的乳腺癌小鼠模型。在小鼠肿瘤形成后，研究人员未对其进行治疗，或同时使用PD-1抑制剂、OX40激动剂或两种免疫治疗药物对其进行治疗。
与未经治疗的小鼠相比，单独使用PD-1抑制剂对肿瘤生长和存活没有影响，他们发现，单独使用OX40激动剂可以减缓肿瘤生长，提高生存率，而联合使用“KdspeKdsps”治疗，则可以减少肿瘤的生长，提高生存率与单独使用OX40激动剂相比，wever对肿瘤生长的影响较小。此外，单独使用OX40激动剂治疗观察到的生存效益随着联合治疗而降低。
“我们真的很惊讶地发现，这两种药物加在一起的效果明显不如单独使用OX40激动剂，福克斯博士说：
研究人员还发现，用这种联合疗法治疗的小鼠体内某些细胞因子含量非常高，并表现出细胞因子释放综合征（CRS）的症状，这是一些免疫疗法的副作用。Gulley博士说，CRS是“典型的过度活跃的T细胞产生大量细胞因子的结果，导致诸如低血压、发烧、恶心和皮疹等症状。”。在某些情况下，CRS会变得严重，导致器官衰竭甚至死亡。
此外，联合治疗最终导致小鼠肿瘤中的T细胞停止一种称为T细胞衰竭的效应。
研究小组想知道，用这两种药物序贯治疗是否能更好地减缓肿瘤生长老鼠。他们推断，首先用OX40激动剂治疗可能会提高抗肿瘤T细胞的活性，随后用PD-1抑制剂治疗可能会延长其活性。
他们的直觉是准确的：先用OX40激动剂治疗，然后用PD-1抑制剂治疗，2天后肿瘤生长延迟，延长小鼠的存活率高于单独使用OX40激动剂。
事实上，序贯联合治疗导致30%的小鼠肿瘤完全消退，与同期联合治疗相比，该组的存活时间几乎翻了一番。序贯治疗没有导致CRS样症状或T细胞衰竭，逆转用PD-1抑制剂和OX40激动剂治疗小鼠的治疗顺序并不会减缓肿瘤生长。
将两种药物分开给药，“对药物的生物学效应有深远的影响，”Fox博士说。他补充说：“最引人注目的是，如果我们对治疗方法进行排序，我们可以在一些老鼠身上获得如此长期的生存和明显的治愈。”。他指出，在使用同一小鼠模型的其他临床前研究中，还没有观察到这种反应。
对免疫治疗临床试验的考虑
Gulley博士指出，尽管小鼠模型不是人类生物学的完美替代品，但它们能很好地洞察联合治疗在人类。
这项研究促使我们退一步说，让我们不要只是偶然地结合免疫疗法。他说：“在进行临床试验之前，让我们先了解一下我们正在做的事情的生物学原理，如果采用精确的药物治疗方法，
”
福克斯博士相信联合免疫疗法可能更有效。他解释说，通过检测单个患者肿瘤中的分子生物标记物，医生可以更好地预测哪些免疫疗法能在患者体内产生最有效的抗肿瘤免疫反应。
“我们还没有，但我们的想法是，我们将能够为每个人量身定做治疗，他说：
例如，PD-1抑制剂和OX40激动剂都能增强弱的抗肿瘤免疫反应，因此它们最适合具有现有免疫反应的患者。但是那些根本没有抗肿瘤免疫反应的患者可能是大多数，福克斯博士说，他们可能需要另一种免疫疗法来启动他们的免疫系统。
科学家正在用其他免疫疗法来测试PD-1抑制剂和OX40激动剂，这些免疫疗法可以触发最初的抗肿瘤免疫反应，格利博士以
为例，福克斯博士和他的同事正在探索一种联合治疗方法，包括癌症疫苗和OX40激动剂在晚期癌症患者中的应用。在临床前研究中，联合治疗显著提高了抗肿瘤能力T细胞活性和癌症疫苗最近在NCI资助的II期试验中进行了试验，作为癌症复发高危患者的辅助治疗。他们计划在随后的试验中，联合使用OX40激动剂和PD-1抑制剂对疫苗进行测试
