在尤因肉瘤中，将靶向融合蛋白EWS-FLI1的药物YK-4-279与长春新碱联合使用可能比单独使用两种药物更有效。
尤因肉瘤细胞与EWS基因融合（箭头所示），
来源：张恩，等。《公共科学图书馆》2016年4月1日。doi.org/10.1371/journal.pone.0153546cc BY 4.0
研究人员发现了一种两种药物组合，比单独使用任何一种药物都能更好地减缓小鼠尤因肉瘤肿瘤的生长。
其中一种药物长春新碱是一种化疗药物，是尤因肉瘤患者标准治疗的一部分。另一种是YK-4-279，它是一种实验药物，靶向一种叫做融合蛋白的异常，这种异常在尤文肉瘤肿瘤中很常见。
研究人员的发现发表在10月3日的《科学信号》杂志上，表明当两种药物联合使用时，杀死的癌细胞比单独使用任何一种疗法都要多。
“这基本上就像一拳两拳的老拳击比喻，”该研究的高级研究员、乔治敦大学医学博士杰弗里·托雷茨基说，
这种药物组合可能是一种有效的治疗尤文肉瘤的药物，研究人员写道：
“有很多针对融合蛋白的药物引起了人们的兴奋，”Christine Heske说，她是NCI癌症研究中心儿科肿瘤科的一名研究人员，没有参与这项研究。
的研究人员也很兴奋，她继续说，关于“研究这些药物与其他药物的结合，使我们能够对如何将它们纳入标准治疗做出合理的决定。
结合药物杀死更多癌细胞
尤因肉瘤是一种在骨或周围软组织中形成的癌症，最常见于青少年和年轻人。大多数没有扩散的尤因肉瘤患者对联合化疗的治疗反应良好。
但是对于那些癌细胞扩散到远处或在初次治疗后又复发的患者，生存的机会很低，赫斯克博士解释说。
几乎所有尤因肉瘤的生长在一种融合蛋白（融合基因的产物）的驱动下，最常见的是一种叫做EWS-FLI1的融合蛋白。
多年来，科学家认为EWS-FLI1“不可抵抗”，因为它不是一种更容易被靶向的酶蛋白。EWS-FLI与其他蛋白质结合影响基因表达。2009年，托雷茨基博士和他的同事发现了YK-4-279，一种阻止EWS-FLI1控制基因表达的化合物。
尽管在实验室实验中YK-4-279杀死了尤因肉瘤细胞，托雷茨基博士说，“只有很少的药物能自己治愈病人。”。他解释说，不同的药物常常被联合起来产生更强的效果。在他们的新研究中，研究人员用69种不同的癌症药物治疗尤因肉瘤细胞，包括单独治疗和与YK-4-279联合治疗。他们分析了每种药物与单独的药物相比对癌细胞的杀灭效果。
研究人员特别寻找的药物组合不仅具有相加作用，也就是说，这种组合具有协同作用。
YK-4-279与19种不同的药物具有协同作用，研究人员发现。他们指出，19人中有3人通过干扰细胞分裂来阻止癌症的生长。托雷茨基博士解释说，他们还测试了其他以稍微不同的方式阻止细胞分裂的药物，但它们与YK-4-279没有协同作用。
“我们在协同作用和药物机制方面看到了一个很好的模式，对我们来说，这值得进一步研究。”。在这三种药物中，他们把重点放在长春新碱上，因为长春新碱是尤因肉瘤患者标准治疗方法的一部分。研究人员发现，在尤因肉瘤小鼠模型中，用长春新碱加YK-4-279治疗比单独使用两种药物更能减缓肿瘤生长和提高生存率实验中，研究人员确定YK-4-279和长春新碱协同作用破坏细胞分裂并降低阈值f或尤因肉瘤细胞死亡。托雷茨基博士解释说：“看来这种联合治疗给了我们机会来增强肿瘤的缩小。
的目标是在以后的生活中进行毒性较小的治疗，即
，患有Ewing肉瘤的人在癌症治疗中往往会产生显著的长期副作用（称为晚期效应）。例如，长春新碱会损害神经系统。
这些晚期效应是由于苛刻的治疗和患者接受治疗的年龄小造成的，Heske博士解释说。因此，她说，寻找对尤因肉瘤毒性较小的治疗方法是一个主要目标。
当与YK-4-279联合使用时，要杀死8种不同的尤因肉瘤细胞系，需要明显较低剂量的长春新碱，研究人员发现，
“这意味着我们可以从长春新碱的剂量中获得更多的里程，或者我们可以使用低得多的剂量并获得显著的低毒性，这需要在未来的临床试验中进行测试，”托雷茨基博士说，
在2014年从实验室转移到临床，一个生物技术公司初创公司（Toretsky博士是其中的一位共同创始人）开始寻找一种类似于YK-4-279但更擅长屏蔽EWS-FLI1的化合物。在化学家的帮助下，该公司开发出一种称为TK216的化合物，符合要求。
TK216目前正在对尤因肉瘤患者进行首次人体临床试验。“这是临床上第一种直接针对EWS-FLI1的药物，”Toretsky博士指出，
“因为它是第一种专门针对融合蛋白的药物，每个人都在焦急地等待它在患者环境中的作用，Heske博士说，
如果TK216在病人身上看起来是安全的，新的研究发现为它与长春新碱结合提供了一个理论基础，“通过减少剂量来减少副作用，”研究人员写道。
但是，Heske博士警告说，“当发现新的药物时，要想找出所有的药物都有点困难。”它们影响癌细胞的不同方式。TK216被认为是针对融合蛋白的，
托雷茨基博士和他的团队正在研究其他药物组合，包括可能杀死更多尤因肉瘤细胞的YK-4-279，并试图预测细胞抵抗治疗效果的方式。
因为他们有证据表明YK-4-279和TK216对尤文氏肉瘤细胞有同样的作用，他们相信他们用YK-4-279进行的实验室研究有助于TK216的临床研究
