抗治疗前列腺癌的替代驱动因素

一种新出现的抗治疗转移性前列腺癌的亚型可以在没有雄激素的帮助下生长,正如这篇癌症研究报告所解释的。

研究人员已经确定了他们认为是转移性前列腺癌的一个新的亚型(第四阶段),不依赖激素来促进其生长。

的功劳:国家癌症研究所

,随着对晚期前列腺癌越来越多地使用高效激素阻断疗法,如abiraterone(Zytiga?)和enzalutamide(Xtandi?)等,研究人员已经发现了一种新的转移性前列腺癌亚型,这种亚型对这些疗法有抵抗力。

根据10月9日发表在《癌细胞》杂志上的最新研究,一些转移性前列腺癌在没有任何信号传导的情况下可以生长雄激素,如睾酮。相反,肿瘤细胞似乎使用一种称为成纤维细胞生长因子(FGF)途径的细胞信号途径。

“这些癌症绝对不是静止的;它们在我们治疗的压力下继续进化,”西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的医学博士彼得·纳尔逊说,这项研究的主要作者之一。

他们发现的一线希望,纳尔逊博士解释说,是以FGF通路为靶点的药物已经存在,并且已经在早期临床试验中进行了测试。

这是一种坏消息/好消息情况:尽管你已经经历了一次治疗,而且有新的驱动因素癌症,这也意味着可能有新的[治疗]靶点。

不仅仅依赖雄激素受体

治疗前列腺癌的医生长期以来观察到肿瘤最终对激素治疗产生抵抗,它破坏了雄激素帮助前列腺癌细胞生存和生长的能力。

人们认为,这种抵抗的发生是因为前列腺癌细胞发展出了将这些雄激素受体信号通路重新打开的机制,Kathleen Kelly博士解释道,Kathleen Kelly博士是年泌尿生殖系统癌症发病实验室的主任NCI的癌症研究中心,他没有参与这项研究。

但是自从目前一代的雄激素抑制疗法被引入以来,医生们一直报告说男性似乎正在发展不依赖雄激素受体信号的转移性肿瘤,Kelly博士补充道,

可以识别使前列腺癌细胞在没有雄激素受体活性的情况下存活和生长的分子途径,纳尔逊博士和他的同事们开始他们的研究时使用了多种实验室技术,以慢慢剥夺前列腺癌细胞使用雄激素受体信号的能力。

他们期望一种雄激素无关的前列腺癌细胞,称为神经内分泌前列腺癌,纳尔逊博士解释说。神经内分泌性前列腺肿瘤的发展在接受长期激素治疗的男性中已经被观察到。

虽然研究人员确实看到一些细胞发展出神经内分泌性前列腺肿瘤的分子特征,但令人惊讶的是,他们发现更多的是一种新型的抵抗。这些“双阴性”前列腺癌细胞既不需要雄激素受体也不需要神经内分泌信号来生存。

相反,通过一系列的实验方法,研究人员发现双阴性前列腺癌细胞依赖于FGF和FGF激活的信号通路,称为MAPK通路,当研究小组用阻断FGF或MAPK的药物治疗双阴性细胞时,细胞停止生长并开始死亡。当他们将FGF驱动的前列腺癌细胞植入小鼠体内时,与未接受积极治疗的对照小鼠相比,用FGF信号抑制剂治疗的小鼠显著降低了肿瘤生长。

出乎意料的是,这些细胞似乎没有任何遗传变化可以解释他们对FGF和MAPK的依赖,纳尔逊博士解释道。他说,目前还不清楚这些耐药的前列腺癌细胞是如何产生的。

可能是由于细胞的表观遗传改变,或者Nelson博士说,细胞已经获得了利用周围正常组织(微环境)产生的信号分子的能力。研究人员已经开始研究表观遗传变化是否在这种新型抗治疗前列腺癌中起作用。

,当时研究小组对20多年(截至2016年)接受治疗的患者的转移性前列腺癌样本进行了类似的实验,他们发现了一种与实验室观察到的相似的耐药模式。

当他们观察在阿比特龙和恩扎鲁胺使用前收集的肿瘤样本时,神经内分泌前列腺肿瘤的发病率是FGF驱动肿瘤的两倍。在食品和药物管理局批准这些药物后,从2012年到2016年采集的样本中,FGF驱动的肿瘤的发病率大约是神经内分泌肿瘤的两倍。

“我认为这些[发现]将是该领域每个人思考前列腺癌如何变化的参考,”Dr。

转移性前列腺癌

潜在的未来治疗策略这一发现可能对FGF抑制剂的试验有意义,纳尔逊博士说。例如,一种FGF受体抑制剂dovitinib已经在转移性前列腺癌患者身上进行了试验。接受药物治疗的患者的应答率不高。但是,纳尔逊博士解释说,这可能是因为大多数参与者可能患有肿瘤,仍然可以使用雄激素受体途径,并不完全依赖于FGF信号。

对于未来针对转移性疾病患者FGF信号途径的试验,“我们必须仔细选择这些患者,”他说纳尔逊医生。研究人员需要将肿瘤患者包括在内,“很明显雄激素受体途径已经关闭,FGF途径已经打开。我们预计他们对靶向该途径的治疗会有更强烈的反应。

治疗转移性前列腺癌的最终方法,他继续说,可能是在前面靶向一个以上的信号途径。

这一策略最近已经成为治疗转移性前列腺癌的标准仍然依赖于雄激素信号(激素敏感的前列腺癌),根据包括CHAARTED,纬度和踩踏临床试验。

这些试验表明,接受标准雄激素剥夺疗法(ADT)加多西紫杉醇或阿比特龙治疗的激素敏感转移性前列腺癌患者比单独接受标准ADT治疗的患者活得更长。

如果研究表明FGF信号通路抑制剂延长依赖于FGF信号的雄激素非依赖性转移性前列腺癌患者的生存率,长期策略可能是将FGF抑制剂作为转移性疾病一线治疗的一部分,而不是等待雄激素抵抗的发展,纳尔逊博士推测,

“如果不给细胞一个机会来发展这些其他途径,你可能会有更好的长期结果,”他总结道

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