联合用药可能以白血病干细胞独特的代谢为靶点

两项研究显示,在急性髓系白血病中,威尼斯克萨斯(Venclexta)和阿扎胞苷(Vidaza)联合起来,阻断白血病干细胞独特的代谢。

在细胞中,代谢发生在线粒体(红色)。

学分:国家儿童健康和人类发展研究所

最近两项NCI资助的研究可能解释了为什么两种癌症疗法的结合对急性髓系白血病(AML)有效。这些药物共同作用于靶向癌干细胞,一种被认为能产生所有其他癌细胞的细胞亚群,venetoclax(Venclexta)和azacitidine(Vidaza)药物联合起来阻止白血病干细胞的独特代谢。

肿瘤干细胞具有两个关键特性:不确定的自我复制能力,以及产生癌细胞其他变异的能力。由于这些特性,这些特殊的细胞被认为主要负责癌症的发生、生长、扩散和复发。

疗法不杀死癌症干细胞就像“拔草不生根”,首席研究员克雷格·乔丹博士解释道。,科罗拉多大学医学院。”当然会回来的。”。乔丹博士和他的团队,以及其他研究人员,正在研究靶向癌症干细胞的方法。

“如果你想特别靶向癌症干细胞,你必须找到它们独特的特性,”史蒂文侯博士说,他是NCI干细胞调节和动物老化部门的负责人,没有参与这项研究。

之一使癌症干细胞与众不同的特征是它们的新陈代谢,也就是它们利用燃料创造能量的方式。近年来,研究人员发现,多种肿瘤类型的肿瘤干细胞依赖于一种称为氧化磷酸化的代谢,而不是其他任何方法。

使用的是AML患者的细胞样本,这些AML患者在临床试验中使用了venetoclax–azacitidine联合疗法,乔丹博士和他的同事们发现,这种疗法切断了白血病干细胞氧化磷酸化的燃料。

这些发现首次表明,治疗性干预可以通过干扰能量代谢,消除AML患者的[白血病干细胞],研究人员写道:

肿瘤干细胞代谢

白血病细胞依靠一种叫做BCL-2的蛋白质生存。在先前的实验室实验中,乔丹博士和他的团队发现,阻断BCL-2通过干扰氧化磷酸化杀死白血病干细胞。

并在早期临床试验中,azacitidine联合venetoclax(一种抑制BCL-2的药物)消除了73%的老年AML患者的所有疾病痕迹。一些患者在一年多后仍对治疗有反应。

这些反应的频率和持久性“令人印象深刻,”医学博士拉维·马盖蒂说。,斯坦福大学的一位白血病专家,他没有参与这些研究。

乔丹博士和他的同事们有一种预感,即实验治疗的有效性可能反映了其针对白血病干细胞的能力。

在11月12日发表在《自然医学》杂志上的一项新研究中,研究人员检测了33名上述临床试验参与者的AML细胞样本。作为对照,他们还检测了88名急性髓系白血病患者对其他疗法的反应,如标准化疗。在这些患者中,85%的威尼斯托克加阿扎胞苷组和51%的对照组有完全反应。

他们发现联合治疗,但不是化疗,破坏了氧化磷酸化,并迅速杀死白血病干细胞。研究人员通过某些分子的存在或不存在来区分白血病干细胞和普通白血病细胞。联合治疗也会杀死正常的白血病细胞,但不会杀死健康的造血干细胞。

从实验室的实验中,研究人员发现,只有vei、 作为一种BCL-2的抑制剂,venetoclax被开发用来激活一种叫做凋亡的细胞死亡机制。

无论venetoclax的主要作用是通过凋亡还是代谢,“对此尚无定论,”Majeti博士说

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白血病治疗药物维奈托克购买途径和价格

一项关于ibrutinib和维奈托克联合治疗的II期研究,先前未治疗的高风险和老年白血病(CLL)患者参与,患者至少具有以下特征之一:染色体17p缺失,突变TP53,染色体11q缺失,未突变的IGHV或65岁疑似年龄。患者接受ibrutinib单一疗法(每天420毫克,每天一次)3个周期,然后加入维奈托克(每周一次剂量递增至400毫克,每日一次)。联合治疗进行24个周期。80名患者的中位年龄65岁,30%的患者年龄在70岁以上。联合治疗后,随着时间的推移,完全缓解和有无法发现的微小疾病残留缓解患者的比例都在增加。经12个周期的联合治疗,88%的患者有完全缓解或完全缓解,61%的患者有无法检测到的微小疾病残留的缓解。研究认为,联合使用ibrutinib和维奈托克是治疗高风险和老年CLL患者的有效方案。