疼痛在癌症患者和长期幸存者中很常见，因此研究人员正在研究潜在的新止痛药和非药物治疗癌症疼痛的方法。
感觉神经纤维（红色）发芽进入前列腺肿瘤细胞（绿色），并转移到骨骼。
的功劳：帕特里克·曼蒂赫，博士，J.D.，亚利桑那大学
疼痛是癌症患者和长期幸存者中常见且令人恐惧的症状。癌症疼痛可以由疾病本身、治疗方法或两者的结合引起。它可能是短暂的或慢性的，对一些人来说，它可以在治疗结束后持续很长时间。
和越来越多的人生活在癌症相关的疼痛。由于治疗方法的改进，晚期癌症患者的寿命延长，长期癌症幸存者的数量继续增加。此外，由于癌症在老年人中的发病率较高，随着全球人民寿命的延长，全世界癌症的发病率正在增加。
癌症疼痛的发病率增加，以及阿片类药物流行对癌症疼痛管理和一般慢性疼痛管理的影响，引发了人们对开发新的药物的新兴趣，非附加性疼痛药物和非药物治疗慢性疼痛的方法。
理解癌症疼痛是一个具有挑战性的问题，在这个领域工作的研究人员范围很小，最近退休的NCI癌症预防部姑息性研究负责人Ann O’Mara博士说。尽管如此，研究癌症疼痛的科学家们仍持谨慎乐观的态度，认为更好的治疗方法即将出现。
部分归功于某些癌症疼痛的动物模型的发展，研究人员开始更好地理解其潜在的生物学。特别是，科学家们正在识别产生疼痛信号的分子，并深入了解神经系统是如何将这些信号从疼痛部位传递到感知疼痛的大脑的。
这项研究已经导致了许多正在进行的临床试验，包括一些大型的研究，通常需要获得食品和药物管理局的批准，实验疗法以预防疼痛。
对癌症引起的骨痛的见解导致新的治疗
最常见的癌症疼痛类型之一是骨痛。癌症引起的骨痛发生在从身体其他部位开始的癌症转移瘤生长在骨髓中，骨髓是大多数骨骼中心的海绵状组织。事实上，骨痛可能是多种癌症的第一症状，包括前列腺癌和肺癌，图森亚利桑那大学的Patrick Mantyh博士说，
癌症引起的骨痛也发生在有原发性骨癌（从骨组织开始的肿瘤）的人身上，例如骨肉瘤，它们远不如扩散到骨头上的癌症常见。
在1999年，Mantyh博士的实验室开发了第一个动物模型，它似乎反映了人类因癌症扩散或转移到骨头上而产生的疼痛。Mantyh博士的研究小组利用这种小鼠模型发现，骨骼中的肿瘤会刺激肿瘤附近传递疼痛的神经纤维的发芽。
股骨早期（左）、中期（中）和晚期（右）前列腺肿瘤细胞（绿色）生长的CT图像。
的功劳：Patrick Mantyh博士，J.D。，曼蒂赫博士说，亚利桑那大学的
一旦在骨髓中建立肿瘤细胞，它们就会劫持调节分解骨骼的细胞的分子，称为破骨细胞。因此，“破骨细胞变得更大，然后它们会贪婪地消化骨头，”他解释道，
为了消化骨头，破骨细胞创造了一种酸性环境，这种环境“就像在骨头上倒电池酸一样，”曼蒂赫博士继续说。他说，骨癌疼痛的原因有两方面。首先，骨骼中的感觉神经元或神经纤维“检测到酸性环境并将其作为疼痛信号”。其次，破骨细胞的过度活动会导致骨骼的微骨折或完全骨折，从而导致极度疼痛。
使用实验室的小鼠模型进行的研究导致人类denosumab（Prolia）是第一种被批准用于治疗转移性癌症引起的骨痛的药物，而alendronate（Fosamax）等双磷酸盐是另一种治疗癌症引起骨痛的一线药物。denosumab和双膦酸盐最初都是用来治疗骨质疏松症的，它们通过控制破骨细胞的活性来帮助维持骨骼的完整性。
一种潜在的新疗法是一种叫做tanezumab的抗体，它可以阻断一种叫做神经生长因子的疼痛信号分子的活性（下一代武装力量）。Mantyh博士的研究小组在小鼠身上显示，坦祖马可以阻止神经在骨骼中发芽，并减少晚期癌痛的发生。
坦祖马目前正在进行癌症引起的骨痛的第三阶段临床试验。Mantyh博士说，一种相关的方法试图通过阻断NGF在感觉神经纤维上的受体TrkA（原肌球蛋白受体激酶A）来阻断NGF的作用。
还对使用大麻中发现的大麻素化学物质来治疗癌症引起的骨痛和一些其他类型的癌症疼痛感兴趣，奥马拉博士说，尽管到目前为止，这一领域的研究仅限于动物模型的研究。
例如，亚利桑那大学的to D D Vanderah博士的研究表明，大麻素可以减轻严重的骨痛，还可以抑制癌症的生长，减少小鼠乳腺癌模型的骨丢失，这种模型已经扩散到骨。
研究口腔癌疼痛的原因
最常见的癌症类型，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌，很少在它们的起源部位引起疼痛。然而，口腔癌引起的头颈部疼痛以其强度和患病率而著名，约70%-75%的口腔癌患者经历过疼痛，纽约大学牙科学院的医学博士Brian Schmidt说，
Schmidt博士指出，口腔癌疼痛是持续性的，因为舌头当患者说话、咀嚼或吞咽时，口腔底部（最常受口腔癌影响的区域）会受到干扰。当肿瘤产生和分泌的物质激活附近的痛觉神经元，然后将痛觉信号传送到中枢神经系统，而仅仅通过说话或吞咽产生的刺激加剧了这种效应时，就会发生疼痛。
研究口腔癌痛，施密特博士收集产生的肿瘤，用一种叫做微透析的技术在手术中引起疼痛的物质。“手术后癌组织迅速退化。施密特博士说：“通过对肿瘤所在的肿瘤微环境进行采样，我们可以更准确地了解肿瘤是如何引起疼痛的。在其他情况下，施密特博士会从口腔邻近区域取出小肿瘤和正常组织。”。从这些样本中，他的实验室团队致力于确定在癌组织中发现的促痛物质，而不是在正常组织中发现的。
是引起口腔癌疼痛的主要怀疑因素之一，它们是分解蛋白质的蛋白酶，可以通过破坏周围组织来帮助癌症扩散。蛋白酶也可以在蛋白酶激活受体2（PAR2）或神经元PAR2上激活并激活受体分子。施密特博士说，当蛋白酶激活神经元PAR2时，PAR2可以引起神经元上的其他疼痛受体变得更加敏感。结果，他继续说：“一种通常不痛的刺激，比如土豆片撞击舌头，会变得非常痛苦。”KDSPE“KDSPs”施密特博士和哥伦比亚大学的合作者Nigel Bunnett博士正在研究一种新的阻断PAR2治疗口腔癌疼痛的药物。此外，施密特博士的团队正在调查其他几种可能导致口腔癌疼痛的物质。其中包括NGF，一种与癌症相关的骨痛的罪魁祸首，和内皮素-1，一种以其存在于蛇毒中而著名的疼痛产生分子。
疼痛作为治疗的副作用
疼痛也可以由化疗引起y诱发周围神经病变（CIPN）是许多化疗药物的严重副作用。周围神经病变是由于四肢神经如手指和脚趾的损伤，引起疼痛、麻木和刺痛。（手术和放疗等癌症治疗以及疾病本身也可能导致患者和幸存者的周围神经病变。）
CIPN是患者必须减少化疗剂量的最常见原因。有些人甚至可能完全停止癌症治疗，因为CIPN的作用是如此虚弱和痛苦。不仅仅是神经病变的痛苦方面有问题。
“非有害成分（如手脚麻木）也会对患者的功能和健康产生很大影响，”帕特里克·多尔蒂博士说。，德克萨斯大学安德森癌症中心疼痛医学系的
最近由加州大学洛杉矶分校牙科学院的Igor Spigelman博士领导的一项研究表明，合成大麻素抑制雄性和雌性大鼠的CIPN症状。这种大麻素是北卡罗来纳三角研究所的Spigelman博士和Herbert Seltzman博士开发的一系列合成大麻素中的一种，它们似乎不会影响中枢神经系统，从而避免了其他大麻素引起的认知效应，如欣快、上瘾，多尔蒂博士说：
只有一种药物，度洛西汀（Cymbalta）在第3期临床试验中被证明能减轻人因CIPN引起的疼痛，而且这种效果非常有限。
的科学家还不完全了解CIPN的机制，但多尔蒂博士补充说，动物和人类研究的结合正在产生新的见解。他解释说，总的观点是，引起CIPN的化疗药物是通过对神经元施加压力，导致神经炎症和损伤而起作用的。
研究人员正在研究一些药物，这些药物可以针对问题的根源，逆转或理想地预防CIPN，而不仅仅是缓解症状。这些药物中的一些还具有已知的抗肿瘤作用，这使得它们特别具有吸引力，因为开发预防CIPN的药物的一个关键问题是它们可能干扰癌症的治疗。
“一些新型药物正在进行临床试验，目前[来自动物研究的]数据非常有希望，“Dougherty博士说，”
药物可以阻断组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的作用，这些药物已经在临床试验中测试了它们增强化疗效果的潜力，只是正在研究的许多可能的CIPN靶向疗法之一。在动物模型中的研究表明，某些HDAC抑制剂可以预防和逆转CIPN。Dougherty博士说，然而，当涉及到治疗或预防CIPN的新药时，“我们仍处于探索阶段。”
是非药物疗法的一个角色
研究人员也在研究非药物疗法来缓解CIPN和其他慢性癌症相关疼痛，Diane St.Germain，R.N.，M.S。，世卫组织管理着一个赠款项目组合，重点放在NCI癌症预防部门的姑息性研究上。Linda Porter博士说，例如，
，人们对使用针灸以及瑜伽、太极拳和正念冥想等行为方法来减轻疼痛非常感兴趣。，国家神经系统疾病和中风研究所疼痛政策办公室主任，其中许多方法正在临床试验中进行测试。
NIH倡议促进非成瘾性疼痛治疗的研究
一项倡议预计将加速新的研究，一般来说，更安全的疼痛治疗方案是NIH帮助结束成瘾的长期（治愈）计划。加强疼痛管理是“治愈”的两个主要组成部分之一，美国国家卫生研究院（NIH）推出了“治愈”计划，旨在为阿片类药物危机提供科学解决方案。HEAL的这一部分将资助研究，以实现以下目标：
了解慢性疼痛的生物学基础加速非成瘾性疼痛治疗的发现和临床前发展通过临床管道推进新的非成瘾性疼痛治疗建立急性和慢性疼痛条件的最佳疼痛管理策略
癌症疼痛的行为干预杜克大学医学院临床心理学家和行为科学家Tamara Somers博士说，通常用作药物的辅助治疗，
Somers博士研究行为疼痛管理方法，如认知行为疗法（CBT），萨默斯博士说，这项研究旨在教授患者疼痛管理技能，以改善他们的疼痛应对策略，减少可能导致更多疼痛的压力。
临床试验表明，行为干预“可以减少癌症患者的疼痛和残疾”。“但是，用于疼痛管理的CBT也可以为人们提供面对疼痛时使用的应对技能，因此即使他们的疼痛在某种程度上持续存在，他们也可以继续每天做他们需要或想做的事情。”Somers博士继续说，
“我们知道这些应对技能有助于人们管理他们的疼痛。”。但是，行为疼痛管理通常需要在医疗中心进行面对面的治疗，并且需要花费大量的时间，“在许多地方，甚至没有一个治疗师接受过这些干预措施的培训，”她说，
来应对这些挑战，萨默斯博士正在研究是缩短治疗时间还是缩短治疗时间。”行为疼痛干预的“剂量”仍然可以提供益处。在NCI赞助的一项临床试验中，她正在研究中重度疼痛的乳腺癌患者对不同剂量的疼痛应对技能培训的反应。萨默斯博士说，研究的目的是找出“谁需要多少剂量的行为性癌症疼痛干预才能受益，最终目标是让患者更容易使用这种方法。”萨默斯博士还正在研究慢性癌症疼痛患者的替代疗法，包括移动健康干预。这些干预措施可以包括在社区医疗中心为无法在家获得技术的患者提供视频会议和电子平板电脑亭，例如农村地区医疗服务不足的人群。
奥马拉博士说，使用行为干预来管理癌症疼痛的一个挑战是，与吃药不同的是，它需要患者投入时间和精力。“那么，一个问题是，“如何授权患者致力于这些方法”，这可能不会消除疼痛，但会帮助他们克服疼痛，”她说，
研究和管理疼痛的其他挑战
涉及到控制疼痛，Mantyh博士说，最好在发病早期开始治疗，最好是在最初出现疼痛之前。但这可能是一个挑战，他说，因为肿瘤学家往往更专注于“治疗肿瘤……而且很难从他们那里得到支持，在疾病早期给予（治疗）以控制疼痛。”
是肿瘤学家关注的一个问题，多尔蒂博士说，预防疼痛的药物可能相互作用并干扰抗癌治疗。他说：“你想让病人先从治疗中存活下来，而一种可能与癌症治疗相互作用的药物会有明显的负面影响。然而，他补充说，尽快解决CIPN等神经相关疼痛是很重要的，因为一旦疼痛变为慢性疼痛，病人的神经系统就会开始改变试着适应这种情况……[所以]现在你有了一个新的问题，那就是试图让神经系统回到原来的位置。
另一个复杂的因素是，男性和女性对疼痛可能有不同的生物反应，多尔蒂博士说。他的实验室正在比较CIPN患者疼痛和非疼痛区域的人类感觉神经元，以检验其生物学基础。尚未发表的研究结果cate认为，“正如动物研究中所指出的，男女之间在神经元对化疗引起的应激反应的方式上存在[遗传]差异”，他说，这意味着CIPN的治疗必须根据患者的性别进行专门定制。
有一点是清楚的，在这一领域工作的科学家们一致认为：提高对疼痛的理解并利用这些知识来指导新疗法的发现和发展对患者的身心健康至关重要。
“大多数人都同意，如果你能控制疼痛，这可能会对延长患者的寿命产生影响，因为他们能够锻炼，维持社交生活，并努力保持健康的生活方式。“如果你能保持癌症患者的功能状态，你就能显著提高他们的生活质量。而这一点，加上能够坚持他们的癌症治疗……才是一切
