一项新的研究表明，一种叫做eFT508的研究药物可以阻断肝癌小鼠体内PD-L1（一种免疫检查点蛋白）的产生。在翻译过程中放大
，细胞利用mRNA中携带的遗传信息制造蛋白质。一项新的研究表明，一种实验药物可以破坏PD-L1蛋白的翻译。美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）
的研究人员发现了一种非传统的方法来释放小鼠对肝癌的免疫系统。研究人员并没有直接阻断免疫检查点蛋白的活性来保护肿瘤免受免疫系统的影响，而是使用了一种研究药物来抑制这种蛋白的产生。NCI资助的研究中的
，用eFT508（一种也被称为托米伐他汀的药物）治疗可以减缓小鼠肝脏肿瘤的生长，延长小鼠的生存期。
托米伐他汀目前正在临床试验中作为几种不同癌症类型的潜在治疗方法，并且正在考虑对肝癌患者进行试验，该研究的主要研究者，旧金山加利福尼亚大学的Davide Ruggero博士说：
虽然肝癌有几种治疗方法，但治疗起来可能很困难，特别是当癌症扩散到其他器官时。再加上最近肝癌发病率的急剧上升，新的治疗策略的需求量越来越大。
这项发表在1月14日《自然医学》杂志上的研究揭示了一种先前未知的机制，癌细胞通过这种机制使其PD-L1的水平升高，而PD-L1是一种免疫检查点蛋白，当处于相对较高的水平时水平，使癌细胞避免被免疫系统发现和破坏。
针对这种新机制是“非常有吸引力的方法”，因为它不会影响正常细胞，明尼苏达大学的Vitaly Polunovsky博士说，世界卫生组织没有参与这项研究。
癌症对蛋白质翻译的控制
大约20年前，鲁格罗博士通过研究在火山温泉中生长的微生物如何产生蛋白质开始了他的科学生涯。这项工作最终使他研究了癌症细胞中同样的蛋白质产生过程。
蛋白质是通过两个高度协调的步骤产生的。首先，DNA-a基因的一部分通过一个被称为转录的过程被复制到一个叫做信使RNA（mRNA）的互补分子中。在被称为翻译的第二步中，mRNA被用作构建蛋白质的模板。
在21世纪初，研究人员开始了解致癌基因（被称为癌基因）影响翻译过程，从而促进蛋白质的生产，帮助肿瘤生长和存活。随后的研究表明，不同的癌基因影响翻译过程的各个方面。
例如，Ruggero博士和他的同事发现，一些癌基因增加了一种叫做eIF4E的蛋白质的活性，
其他研究表明，癌基因可以通过两种途径促进eIF4E活性：产生更多的eIF4E，并通过化学修饰。例如，MYC癌基因导致eIF4E蛋白水平升高，而KRAS癌基因促进eIF4E的修饰。
当eIF4E活性增强时，它刺激一组特定的mrna的翻译，其中许多mrna编码控制细胞生长、细胞存活和新陈代谢的蛋白质。因此，eIF4E多动症与癌症的发生和发展直接相关。
在肝癌模型中的翻译差异
以更好地了解翻译在癌症中是如何改变的，研究人员建立了两个肝癌小鼠模型。
一个模型有人肝癌中常见的MYC和KRAS癌基因的肝特异性表达。另一个模型只在肝脏中表达KRAS癌基因。
虽然两组小鼠都发生了肝脏肿瘤，但在MYC-KRAS小鼠中，肿瘤发展得更早，生长得更快。此外，MYC-KRAS肿瘤扩散到其他器官，而仅表达KRAS的肿瘤则没有e
免疫系统有能力检测和消除肿瘤，但癌细胞往往找到隐藏或阻止攻击的方法。研究人员发现，与KRAS肿瘤相比，MYC-KRAS肿瘤含有更多的抗癌免疫细胞。但由于MYC-KRAS肿瘤的生长和扩散也更为剧烈，科学家们推断癌细胞可能会保护自己免受免疫系统的影响。
接下来，研究人员检查了两种小鼠模型肿瘤中的转录和翻译。
一般来说，两种模型之间的转录是相似的小鼠，包括哪些基因被转录，以及每个基因产生了多少mRNA。但有些基因的翻译水平不同。例如，与KRAS肿瘤相比，MYC-KRAS肿瘤从参与细胞分裂的基因中翻译出更多的mRNA。
当他们进一步深入研究时，研究人员惊讶地发现，用于免疫检查点蛋白PD-L1的基因在MYC-KRAS肿瘤中的翻译更为活跃。结果，这些肿瘤的PD-L1蛋白含量是KRAS肿瘤的5倍。Ruggero博士和他的同事们发现，PD-L1翻译水平越高，MYC-KRAS肿瘤就越能逃避免疫系统而扩散，当他们对PD-L1基因进行基因改造，以增强其在KRAS突变细胞中的翻译，并将细胞植入小鼠体内时，所产生的肿瘤扩散到其他器官。注射MYC-和KRAS突变细胞的小鼠也会发展出扩散的肿瘤。
，当他们用tomivosertib治疗带有MYC-KRAS肿瘤的小鼠时，它通过阻止PD-L1的eIF4E水平的化学修饰和激活而阻断翻译，并且在肿瘤增多。
的治疗也减缓了肿瘤的生长，阻止了肿瘤的扩散，提高了小鼠的生存率。相反，托米伐他汀并不影响KRAS肿瘤小鼠的生存。
这项研究证明了eIF4E、PD-L1与抗癌免疫监测之间的新联系，Polunovsky博士指出。
抑制翻译安全吗对所有活细胞来说，翻译是一个关键的过程，所以阻断它是安全的吗
研究表明，停止所有蛋白质的生产对细胞是致命的，因此不可避免地会导致毒性副作用。因此，尽管eIF4E不应该被完全抑制，Polunovsky博士解释说，一种合理降低其活性的方法是安全的。
虽然癌细胞沉迷于eIF4E介导的特定蛋白质的合成，但健康细胞并不依赖于这些蛋白质的过量生产。这就是为什么降低eIF4E活性可以杀死癌细胞，但不会影响健康细胞的原因，Ruggero博士解释道，
在之前的一项研究中，他和他的团队发现降低50%的eIF4E活性不会影响小鼠的正常发育，但会损害癌症的发生。另一项研究表明，从基因上去除小鼠体内修饰eIF4E的酶并不影响其发育。
在目前的研究中，研究人员没有观察到用托米伐他汀治疗的小鼠有任何副作用，Ruggero博士指出。
未来的临床试验和药物开发
PD-L1发现高于一些侵袭性肝癌的正常水平，但阻断其活性的免疫检查点抑制剂仅对一些肝癌患者有效。
一项正在进行的临床试验正在评估托米伐他汀和免疫检查点抑制剂在非血癌患者中的联合作用。此外，开发托米伐他汀的制药公司正在计划对转移性乳腺癌妇女进行托米伐他汀联合检查点抑制剂的第2阶段试验，该公司开发了
和其他翻译抑制剂
