一项针对小鼠的研究结果显示，以B7-H3蛋白为靶点的CAR T细胞疗法可能有潜力治疗几种儿童癌症。
一种研究性的CAR T细胞疗法在几种类型的儿童癌症的小鼠模型中显示出了希望，包括脑癌髓母细胞瘤。
信贷：国家癌症研究所
一种实验性的CAR T细胞疗法可能有潜力作为几种类型的儿童癌症的治疗，这是对小鼠的一项新研究的结果建议。
汽车T细胞，设计用于结合癌细胞表面一种叫做B7-H3的蛋白质，在几种不同儿童癌症的小鼠模型中根除肿瘤，包括两种形式的肉瘤和髓母细胞瘤。
这一发现发表在1月17日的临床癌症研究报告中。
这一治疗方法尚未在人体中进行试验，但正迅速走向临床试验，该研究的主要研究者，Robbie Majzner，医学博士说，该研究是在斯坦福大学医学院。
这一特殊的汽车T细胞疗法最有希望的方面之一是它针对一种单一的蛋白质或抗原，这种蛋白质或抗原存在于许多癌症中的高水平。迄今为止，CAR T细胞治疗仅对白血病和淋巴瘤等血癌有效，而且这些治疗只针对那些特定癌症中发现的高水平抗原。
，但B7-H3 CAR T细胞针对许多非血癌（即实体瘤）中发现的抗原，包括一些儿童癌症。
一种可用于治疗多种癌症的单车T细胞疗法，因此更多的病人，对私营部门继续发展这种疗法特别有吸引力，Majzner博士说。他补充说，对于相对罕见的儿童癌症来说，“这显然是一个优势。”
目前为止关于B7-H3汽车T细胞的数据令人鼓舞，田纳西州圣朱德儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗系主任Stephen Gottschalk医学博士说，他说：“这是一个很好的进步。”。“纵观所有已产生的临床前数据，这种疗法值得在临床试验中进行检验。”
“细胞表面抗原：识别难以捉摸的靶点”
“双车T细胞疗法已分别获得美国食品和药物管理局（FDA）对白血病和淋巴瘤的批准。两者都以一种叫做CD19的抗原为靶点。第三种靶向抗原BCMA的CAR T细胞有望在今年晚些时候被批准用于治疗多发性骨髓瘤。
这些治疗方法的显著反应可以诱导在可能只有几个月生命的患者中完全根除甚至是高度晚期癌症，在某些情况下，这种反应已经持续了数月甚至数年都产生了强烈的热情，并希望汽车T细胞疗法可以开发更多的癌症。
然而，汽车T细胞有重要的局限性。其一是它们的靶抗原必须位于癌细胞表面，T细胞的基因工程受体嵌合抗原受体（CAR）可以与之结合。一旦T细胞与癌细胞相连，它就可以杀死癌细胞。
，但还有另一个相关的问题。马萨诸塞州总医院癌症中心细胞免疫治疗主任，医学博士Marcela Maus解释说：“在肿瘤细胞表面，只有很少的抗原是肿瘤所特有的。”，在2018年12月NCI赞助的细胞免疫疗法研讨会上，Gottschalk博士说：
如果靶抗原也存在于健康细胞上，CAR T细胞可能攻击这些细胞。
损害健康组织的风险与CAR T细胞特别相关。“汽车T细胞不像常规药物，”他解释说。“它们可以在（身体）内急剧扩张，”释放出能杀死许多细胞的强大免疫反应。
然而，正如Maus博士指出的那样，两种FDA的抗原靶点ved-CAR-T细胞疗法，以及即将获得批准的疗法，也表达在某些类型的正常细胞上。总的来说，她说，这些汽车T细胞疗法的副作用是“临床上可以控制的。”
B7-H3：一种治疗儿童癌症的“泛癌抗原”
“在这项新的研究中，研究小组首先进行了他们认为迄今为止最大的努力，在通常诊断为儿童的实体癌样本中鉴定潜在的靶抗原。这项工作始于NCI的儿科肿瘤科，当时Majzner博士是儿科血液肿瘤科的研究员，在该研究的高级作者Crystal Mackall医学博士的指导下接受培训。，世卫组织现在也在斯坦福大学。
他们把分析的重点放在了B7-H3上，因为先前的研究表明，在许多癌症中发现了高水平的B7-H3。
事实上，他们的分析表明，在许多肿瘤样本中，包括神经母细胞瘤样本中，B7-H3存在于癌细胞表面，Wilms肿瘤是一种特别难治的脑癌，被称为DIPG。研究小组随后开发了一系列针对B7-H3的不同CAR T细胞。在对癌细胞株的测试中，一辆特别的B7-H3汽车脱颖而出，显示出最具细胞杀伤能力。该CAR包含了一部分抗体（称为单链可变片段），该抗体来自一种已在人类临床试验中进行试验的B7-H3靶向药物。
就是这种CAR T细胞，他们随后在不同儿童癌症的小鼠模型中进行了试验。
B7-H3 CAR T细胞在胰腺癌、卵巢癌中进行了试验
一项由UNC-Lineberger综合癌症中心的研究人员开发的关于B7-H3汽车T细胞治疗的研究表明，这种治疗在一些成人癌症中也有潜力。
在2月11日发表于《癌症细胞》，Gianpietro Dotti，M.D.和他的同事报告称他们的B7-H3汽车T细胞收缩一些小鼠胰腺癌和卵巢癌模型中的肿瘤，以及神经母细胞瘤，5岁以下儿童中最常见的实体癌。
在小鼠中，总的来说缩小肿瘤
，这种疗法在小鼠中非常有效。
例如，在侵袭性骨肉瘤和尤因肉瘤模型中，一次治疗就彻底根除了肿瘤。一个以CD19为靶点的“对照”CART T细胞几乎没有效果。
他们在髓母细胞瘤中看到了类似的结果，这是一种在靠近脊髓顶部的大脑底部形成的癌症。
的发现非常令人鼓舞，Majzner博士说。他指出，在针对实体瘤小鼠模型测试其他CAR T细胞的研究中，这些治疗通常只能阻止肿瘤的进展。
“这不是我们这里的情况，”他继续说。“这里我们看到了回归和清除。”
汽车T细胞似乎没有攻击表达低水平B7-H3的细胞。Majzner博士说，这一发现表明，B7-H3汽车T细胞可能存在一个“治疗窗口”，在这个窗口中，这些细胞可以根除肿瘤，同时对健康组织的影响微乎其微。他解释说，在人类中，B7-H3在某些免疫细胞、肝细胞以及其他组织中的水平较低。然而，到目前为止，B7-H3靶向药物的早期临床试验尚未报告任何严重的副作用。
因此，对于B7-H3 CAR T细胞，潜在的危害可能是有限的，Majzner博士说。“我认为可能会有针线对针线的作用。”
进入临床试验
对B7-H3汽车T细胞潜在临床价值的更深入了解可能很快就会到来，早期临床试验已经在计划之中。
虽然Majzner博士说他的小组打算在儿童癌症方面进行试验，斯坦福团队的B7-H3汽车T细胞的首次试验将在成人脑癌中进行。
类似于其他一些研究小组在汽车T细胞早期临床试验中所做的，他们计划他指出，将这种疗法直接注入大脑，可以改善治疗效果，并可能限制副作用。
至少还有另外两个研究小组已经开发出B7-H3汽车T细胞，并有望在临床试验中开始测试它们，Gottschalk博士说：
“将CAR T细胞的使用范围扩大到血液恶性肿瘤以外是这些疗法的重要下一步，”Nirali Shah医学博士说，他是NCI儿科肿瘤科的副研究医生。Shah博士继续说，将B7-H3汽车T细胞转移到临床试验中，“将有助于进一步提高这些疗法治疗实体瘤的潜力。”
