对于转移性乳腺癌，骨髓移植药物可以通过稀释癌细胞周围的结缔组织来提高免疫治疗的有效性。放大以胶原过度生长（蓝色）为标志的肿瘤的
例子，称为脱髓鞘增生。
信贷：经许可转载。癌症免疫学，免疫治疗，2017年8月。doi:10.1007/s00262-017-2003-1
某些类型的癌细胞被一层致密的结缔组织所包围，这层结缔组织是癌细胞杀伤免疫细胞的屏障。这给免疫疗法带来了问题，依赖于免疫细胞和癌细胞之间相互作用的治疗。
，但一项由NCI资助的转移性乳腺癌小鼠模型研究表明，已经用于骨髓移植的药物普利沙夫（Mozobil）可以使这种保护组织层变薄，并允许更多的免疫细胞到达肿瘤。
1月30日发表在《美国国家科学院院刊》上的研究结果还表明，用百里香治疗小鼠可以改善免疫检查点抑制剂（一种常见的免疫疗法）在减少转移和延长生存方面的效果哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的首席研究员Rakesh Jain博士和他的同事写道：“大多数转移性乳腺癌妇女，这些发现表明，加入普利沙可能是提高这些治疗效果的一种方法。”Jain博士指出，对于不同类型的癌症患者，正在探索一项针对乳腺癌患者的试验。在其中的几项研究中，将评估治疗的安全性，以及它如何影响肿瘤微环境中的免疫细胞。
但是致密的结缔组织可能不是检查点抑制剂对一些乳腺癌妇女无效的唯一原因，斯坦福大学医学博士George Sledge在附带的评论。然而，他写道，“如果我们要优化检查点抑制剂治疗，仍然需要新的方法，肿瘤生物学和微环境科主任Jeffrey Hildesheim博士说：“这项研究的结果”提供了一个临床上可验证的假设。
这项研究“涉及到癌症发展和进展的许多不同层面的复杂性，以及如何以更有效的方式考虑以肿瘤为靶点。”在NCI的癌症生物学部门，他没有参与这项研究。
成纤维细胞将免疫细胞挡在
之外，有许多因素可以影响免疫系统对癌症的反应。其中一个关键因素是一种被称为成纤维细胞的细胞。
在肿瘤微环境中，成纤维细胞形成一个有助于支持肿瘤的结缔纤维网（如胶原）。但是，当癌相关成纤维细胞过度产生这种结缔组织时，它可以在物理上阻止免疫细胞到达肿瘤。
癌细胞周围结缔组织的过度生长（即所谓的脱髓鞘增生）可以压缩血管并限制氧气进入肿瘤的量。低氧反过来又抑制了抗癌免疫细胞的活性。
除此之外，成纤维细胞还产生称为细胞因子的蛋白质，介导不同种类免疫细胞的募集和激活。希尔德斯海姆博士解释说，这些细胞因子“可能吸引了错误的人群到肿瘤上”。也就是说，它们可能招募某些免疫细胞，帮助肿瘤生长和扩散，同时阻断可能破坏肿瘤的免疫细胞。
脱毛是某些类型癌症的共同特征，包括胰腺癌、食管癌、前列腺癌和某些类型的乳腺癌。一些研究者认为，脱屑症是免疫治疗在这些癌症患者中有限成功的部分原因。
转移性乳腺肿瘤有脱屑症吗“因为乳腺原发性肿瘤可以是非增生性的，Jain博士和他的同事研究了乳腺肿瘤是否也会扩散到其他器官。”KdspeKdspsy和转移性癌症不是一个整体，它们需要作为自己的实体进行更仔细的研究，”Hildesheim博士说。这是这项研究的一个重要点，他补充道：
首先，研究人员检查了17名乳腺癌患者的原发性和转移性肿瘤的配对样本，这些肿瘤已经扩散到她们的肝脏或肺部。他们发现，原发性和转移性肿瘤都是硬组织增生性的，转移性肿瘤几乎没有杀死癌症的免疫细胞。
科学家们随后筛选了来自癌症基因组图谱的数据，寻找在乳腺肿瘤中高水平存在并与免疫细胞排斥相关的基因。
在这类基因中是CXCL12，它能以不同的方式影响肿瘤微环境。例如，当CXCL12蛋白与成纤维细胞结合时，细胞向CXCL12的来源迁移并产生更多的胶原。不同种类的细胞产生CXCL12，包括癌细胞和成纤维细胞。
研究人员发现，配对的原发性和转移性乳腺肿瘤的CXCL12受体CXCR4水平高于邻近的健康组织。
靶向CXCR4，用普莱沙芬
靶向，研究人员确定了抑制CXCR4是否能逆转去细胞增生和排除癌细胞杀伤免疫细胞。转移性乳腺癌小鼠模型中的
模拟了在人类肿瘤中观察到的去细胞增生，他们发现来自原发性和转移性肿瘤的癌相关成纤维细胞具有高水平的CXCR4。
当研究小组用普利沙治疗小鼠时，普利沙抑制了CXCR4，它减少了脱粒和血管压迫，导致肿瘤中的氧气增多，与对照组相比，
普利沙治疗还导致激活免疫系统的细胞因子水平增加，并降低有助于乳腺癌转移的蛋白质水平。
此外，普利沙治疗的小鼠肺部转移瘤较少，这些小鼠存活下来比用安慰剂治疗的小鼠更长。
增强了免疫治疗
的效果，研究小组随后检查了普利沙是否能改善三种转移性乳腺癌小鼠模型对免疫检查点抑制剂的反应。
Jain博士和其他人的早期研究表明，普利沙增强小鼠胰腺癌和肝癌模型对免疫治疗的反应。
在科学家手术切除原发肿瘤和小鼠发生转移后，他们被给予四种治疗之一：对照组，普莱沙福，免疫检查点抑制剂的组合，与其他治疗方法相比，普利沙芬加上免疫检查点抑制剂可减少癌相关成纤维细胞的数量，减少结缔组织增生，并使转移瘤中更多的癌杀伤免疫细胞。普利沙和检查点抑制剂的联合使用也减少了小鼠的肺转移，延长了小鼠的寿命。
在所有三种模型中，研究人员注意到，几只接受普利沙和检查点抑制剂治疗的小鼠都有长期缓解，单用免疫检查点抑制剂观察到的长期缓解率加倍。
几种不同的CXCR4抑制剂目前可用，它们“相对无毒”，Sledge博士指出。
在未来的道路上，这项研究的基本生物学发现可能有助于指导CXCR4抑制剂的临床研究希尔德斯海姆博士说：“与其他疗法相结合。”
