专家讨论T-VEC在黑色素瘤治疗中的作用

Igor Puzanov,MD,MSCI,FACP,讨论了T-VEC在晚期黑色素瘤患者中的应用现状和潜在的未来.

Igor Puzanov,医学博士,MSCI,FACP

Igor Puzanov,医学博士,MSCI,FACP

Talimogene laherparepvec(T-VEC;Imlygic)作为治疗晚期不可切除黑色素瘤的单一药物于2015年获得FDA批准,但新的证据表明,一流的溶瘤免疫疗法结合起来可能更有效,Igor Puzanov,MD,MSCI,FACP解释道,

T-VEC最初是根据第三阶段OPIM试验的结果获得批准的,这表明,与皮下GM-CSF、

相比,该疗法显著延长了持续反应率。在一项单独的II期研究中,接受T-VEC和CTLA-4抑制剂伊皮利木单抗(Yervoy)联合治疗的患者的客观反应率比单独使用伊皮利木单抗(38.7%对18.0%)高出一倍;比值比[或],2.9;95%可信区间,1.5-5.5;P=0.002。

此外,正在进行的第三阶段试验(NCT 02263508)正在检查T-VEC与彭布罗利珠单抗(Keytruda)的结合情况。普扎诺夫指出,如果这项研究是阳性的,它将进一步证实溶瘤病毒是一种可行的肿瘤学治疗方法。

在接受目标肿瘤学采访时,普扎诺夫,早期临床试验项目主任,黑色素瘤负责人,CCSG实验治疗项目联合负责人,肿瘤学教授,罗斯韦尔公园综合癌症中心医学部讨论了T-VEC在晚期黑色素瘤患者中的当前和潜在的未来应用。

靶向肿瘤:T-VEC是什么?它与其他免疫疗法有何不同

Puzanov:T-VEC是我的心肝宝贝;我从2009年开始帮助开发它。T-VEC是一种溶瘤病毒。T-VEC的基础是单纯疱疹病毒,这是一种人人都会接触的病毒。研究人员对其进行了改良,使其不能感染健康细胞;它不仅能感染黑色素瘤的肿瘤细胞,还能感染其他[恶性细胞]。

减弱,因此无法扩散。你必须把它注射到肿瘤中,它会停留在那里,感染肿瘤细胞,然后增殖。它还释放GM-CSF,这是一种我们身体用来刺激免疫系统的蛋白质。一旦肿瘤对免疫系统可见,免疫系统就可以进来[杀死肿瘤]。它能杀死注射的肿瘤,但也能在你体内寻找其他的肿瘤并杀死它们。

这是一种局部免疫疗法,不同于人们习惯的其他疗法,如nivolumab(Opdivo)、pembrolizumab、ipilimumab或avelumab(Bavencio)。它必须注射到肿瘤中,但它不仅在肿瘤中有效。通过我描述的这个机制,它传播免疫监视和识别,使其在身体的其他部位发挥作用。

T-VEC被FDA批准用于IIIb、IIIc和IVa期黑色素瘤患者。这些患者可能患有黑色素瘤,并在手臂、腿、头皮和淋巴结转移,甚至在他们的软肺组织。它曾被批准为单一制剂,但我们现在正在与伊比利单抗联合试验。在《临床肿瘤学杂志》上发表的一篇文章中,我们发现当你将它与伊皮利木单抗联合使用时,它比单独使用任何一种药物都有效得多。当你给T-VEC加伊普利木单抗时,T-VEC的应答率是原来的两倍。

现在我们有一个T-VEC加pembrolizumab的注册试验。第一阶段Ib试验的初步经验……表明[半数以上]患者[有反应]—这比单独使用两种药物的预期要多得多。

我们现在对从未接受过治疗的患者进行三期试验,无论BRAF突变如何,因此,任何人都可以自行接受注射,即CT扫描或超声引导注射。一半的病人将得到彭布罗利珠单抗,这是标准的护理,其中一半将得到彭布罗利珠单抗和T-VEC。到2019年春季,我们应该会有一些成果。

靶向肿瘤:哪些患者有资格接受T-VEC

对于单药T-VEC,根据标签可以清楚地选择患者,这表示IIIb、IIIc和IVa期黑色素瘤不可切除。假设一个病人有淋巴结转移或卫星转移。你知道你可以切除它们,但你会让病人非常虚弱。它们会有很多缺陷,可能会丢失肌肉、脂肪或其他会让你的病人痛苦的东西。

来自第三阶段OPTiM试验的数据显示,如果你注射肿瘤,你可以让11%的病人肿瘤完全消失。你不必注射所有的肿瘤,因为其他肿瘤可能会近似死亡。另外15%会有收缩和稳定,所以我们经常使用它来治疗老年患者,他们担心系统性免疫治疗的副作用,比如彭布罗珠单抗或nivolumab。

患者可能有多个腿部结节,[所以我们会说],“好吧,你已经90岁了。为什么我们不从t-VEC开始,看看我们得到了什么。”很多时候,患者可以通过每两周注射一次这些非常简单的药物来管理和控制。我们通常会持续6个月左右,直到一切消失,或者病人有真正的进展。到了6个月,你通常就能知道病人是否会有反应或进展。有时病人的反应甚至比这晚。

注射有很好的假进展率,其中一些肿瘤似乎越来越大。实际上不是肿瘤的生长,而是炎症。人们必须意识到这一点。在肿瘤消失之前,它们可能看起来更大。没必要惊慌。我们发表了一篇论文,其中假进展率为54%。因此,54%的最终有反应的患者肿瘤大小有一些最初的增加。

你必须观察整个患者。如果患者感觉疼痛、体重减轻、感觉不好,这可能是一个真正的进展。如果病人感觉很好,他们只是有一个红色和发炎的肿瘤;这可能是一个病人谁只是需要更多的时间来得到这种反应。

靶向肿瘤:病人耐受T-VEC好吗

是的;这就是我们这样做的原因。当然,有IVb/IVc期疾病的患者,肺、肝、脾疾病多,乳酸脱氢酶高,是需要全身治疗的患者。它们不会被认为是单剂T-VEC。这些患者将考虑在

靶向肿瘤学中进行联合治疗:T-VEC能否具有新的辅助作用

它可以,但你必须做试验。有一个新辅助治疗的运动,特别是在早期疾病。其他药物,比如TLR9激动剂,看起来很有希望。在欧洲有一些正在进行的试验,我们与德克萨斯大学安德森癌症中心和其他一些我们将在那里讨论这些事情。

虽然我们说I/II期黑色素瘤的风险很低,在诊断上,I/II期黑色素瘤的患者比III/IV期黑色素瘤的患者要多得多。如果我有10万个I期黑色素瘤患者,并且说5%会进入IV期死亡,那就是5000个患者。这仍然是很多病人。

问题是我必须治疗100000人才能达到5000人,然后至少对其中一些人产生影响。当然,你担心你会无缘无故地治疗95000名患者,因为他们是通过手术治愈的。如果你能在取出之前注射小黑素瘤,降低死亡率,那就好了。T-VEC或其他可注射的药物是理想的。现在有多个代理正在开发中。

目标肿瘤学:如何溶瘤病毒影响了肿瘤学领域?

溶瘤病毒有点不同,因为它们是在本地管理的。它们的主要作用似乎是提高人们对淋巴结、皮肤或器官某处有肿瘤的认识。[T-VEC给肿瘤着色],因此免疫系统知道如何提取碎片并寻找其他类似的碎片来完成清理工作。

靶向肿瘤学:这种疗法的剩余挑战是什么

我们得看看pembrolizumab的第三阶段数据是什么样子的。如果它是阳性的,那么它将提高T-VEC以及溶瘤病毒和其他注射剂的浓度。现在的挑战是你是否能把它注射进器官。另外,耐药细胞类型呢?

你能设计出比T-VEC更好的东西吗?很多人试图在病毒中加入GM-CSF-CTLA-4或PD-1以外的物质,这样病毒就可以打两拳。这是一个不断发展和令人兴奋的肿瘤学领域。其优点在于尽管具有侵袭性,但由于直接注射到肿瘤中,副作用可能更小。

靶向肿瘤学:你还想强调T-VEC吗

当您接受了如何提供溶瘤病毒的应用和后勤方面的适当培训时,只要该办公室看到这些患者的合理数量,就可以将其并入该办公室。如果你只看到一个蓝月亮上的病人,

,那么组织你的办公室(为t-VEC分娩)是没有任何意义的。然而,如果你像我们在罗斯韦尔公园癌症研究所(Roswell Park Cancer Institute)一样专攻黑色素瘤,那么你就有足够的容量来证明任何调整是正确的。当你这样做时,这是一种非常自然和流畅的治疗方式,没有任何后勤问题。很简单。挑战是在你设置一切的开始。

引用:

Chesney J,Puzanov,Ross M,et al。在未切除的IIIB-IV期黑色素瘤中联合应用talimogene laherparepvec和ipilimumab与单独应用ipilimumab:一项随机(1:1)开放性2期研究的初步结果。出席:第七届欧洲芝加哥后黑色素瘤/皮肤癌会议;2017年6月29日至30日;德国慕尼黑

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