肉瘤的基因组分析显示了指导临床治疗的潜力

一份新的单中心报告发现,基于下一代测序的非胃肠道间质肿瘤肉瘤分子谱分析结果提供了有效指导临床治疗的信息.

一份新的单中心报告发现,基于下一代测序(NGS)的非胃肠道间质瘤(非GIST)的分子谱分析结果提供了用于有效指导临床治疗的信息。

一组作者由斯潘丹娜博杜领导,佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的一名研究助理,分析了114名在2013年5月至2017年3月期间接受该中心治疗的非GIST肉瘤患者的数据。

“我们发现临床治疗受NGS结果的影响较小,但值得注意作者在inJCO-Precision肿瘤学中写道:“患者的百分比,包括诊断改变的患者(4.4%)和/或治疗医生因发现‘

’‘

’(13.2%)而改变治疗选择的患者。”。“我们队列中最常受致病性突变影响的基因反映了迄今为止在肉瘤中最广泛报道的那些基因。”

Boddu等人使用Moffitt的个性化医学临床服务(PMCS)数据库来识别2013年5月至2013年5月之间接受商业基因组检测的所有非GIST肉瘤患者2017年3月。所有接受商业基因组测序的实体或血液恶性肿瘤患者的PMCS检查是Moffitt的标准。

每个患者的基因组结果也包括在临床基因组行动委员会(Moffitt分子肿瘤委员会)的数据库中。数据库包括人口统计学、临床和组织学信息,如基因组检测类型和活检标本来源。每个基因、突变和等位基因频率或拷贝数以及微卫星状态和突变负担(如有)也记录在分子肿瘤委员会数据库中。

每个患者在商业平台上的同一个综合基因组面板上进行分子分析。作者进行了一次图表回顾性分析,以收集治疗和结果数据,并确认病理结果。

作者根据商业检测公司的评估和PMCS的审查确定了“临床可行”的基因改变。他们还将基因改变定义为临床上可行的,如果它们以前被记录为“提供诊断或预后信息或预测对商业上可获得的或研究药物的反应或抵抗。”

Boddu等人将可操作性定义为“预测对已批准的药物的反应”他们写道:“可用于患者诊断的药物(标签上的)、可用于另一种诊断的药物(标签下的)或正在研究的试验药物,这些药物的基因改变已被证明可作为反应的生物标记物。”。“根据现有文献和功能分类,对临床可操作性的评估仅限于先前报告的突变或可能是驱动突变,没有考虑对未知意义的突变的分析。”

在114名患者中,略超过一半是女性(n=63,55%)。患者诊断时的中位年龄为55岁(四分位数区间[IQR],38至65岁)。大多数患者有转移性疾病(85.1%),并接受过全身治疗(81.6%)。绝大多数患者有软组织肿瘤(n=94,82.5%),其余20例有骨肉瘤(17.5%)。

患者的组织学与最常见的肉瘤亚型一致,包括平滑肌肉瘤(16.7%)、高分化/去分化脂肪肉瘤(12.2%)和未分化脂肪肉瘤(12.2%)多形性肉瘤(10.5%)。软骨肉瘤(7.0%)和骨肉瘤(6.1%)是最常见的骨肿瘤类型,

NGS在114个被认为致癌的肿瘤中检测到438个基因变异。几乎所有的肿瘤都至少有一种驱动因子变异(96.7%),而每个肿瘤的驱动因子变异的中位数是3(范围从0到19)。无论肉瘤亚型如何,最常见的改变是p53(36.8%)、CDKN2A/B(20.2%)、CDK4/MDM2(19.3%)、ATRX(13.2%)和rb1(13.2%)。约60%的改变是结构性的,包括157个扩增和66个拷贝数丢失。

没有患者显示出微卫星不稳定的迹象。NGS能够评估106例患者的肿瘤突变负担。绝大多数患者有<6个突变(84.9%)。约13%的患者有中间肿瘤突变负担(6-20个突变),而少于2%的患者有20个以上的突变。

在5个病例中(4.4%)治疗医生认为基因组发现是诊断改变或诊断修改。Boddu等人描述了一个“低级别梭形细胞肉瘤”在检测到actnnb1突变后被重新归类为硬纤维瘤,引起了额外的病理检查。

此外,诊断为“低分化肉瘤,有利于神经源性肿瘤/MPNST[恶性外周神经鞘肿瘤]”NGS检测到典型的SS18-SSX2融合后改为滑膜肉瘤。然后通过常规检测证实了这种突变。“在剩下的三个病例中,新的或精原细胞融合被认为是疾病的定义,在‘小圆形细胞肉瘤,未另行规定’的病例中被检测到,包括wsr1-PATZ1、BCOR-ZC3H7B和phf1-TFE3各一个,Boddu等人写道:

NGS检测报告包括88名患者(77.2%)的治疗建议。在Moffitt对基因组研究结果进行回顾后,56名患者(49.1%)被归类为具有可操作结果的患者。这些患者中的大多数都可以选择非标记靶向治疗和分子匹配的临床试验。其中9名患者发现,他们唯一的显著改变是已知的或假定的。这些发现包括去分化脂肪肉瘤mdm2/cdk4扩增或恶性周围神经鞘肿瘤f1。

NGS结果指导治疗15例(13.2%)。这包括标准治疗优于替代治疗的患者,以及由于基于NGS发现的诊断改变而选择的治疗改变的患者。Boddu等人报告说,15例(26.7%)NGS中有4例(26.7%)影响了治疗计划,导致临床疗效,如部分反应或病情稳定>6个月。

Boddu等人得出结论,临床基因组图谱改变了Moffitt肉瘤患者“相当大一部分”的病程。他们写道:“展望未来,随着越来越多的分子靶向治疗的出现,以及基因组学越来越多地被用作免疫治疗反应的生物标志物,我们预计有可行的NGS发现的患者数量将稳步增加。”。“目前,我们的经验是,最有可能受益的肉瘤患者或至少其临床过程被NGS改变的患者是那些诊断不明确或较少见的肉瘤亚型,其中潜在的基因组靶点尚不清楚的患者,以及正在考虑进行早期试验的患者。”

引用:

Boddu S、Walko CM、Bienasz S等。基因组分析在晚期肉瘤治疗中的临床应用:单中心经验。JCO精准肿瘤学。2018年10月19日在线出版。DOI:10.1200/PO.18.00096;

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