KEYNOTE-164试验的新结果表明，接受培溴珠单抗治疗的先前治疗过微卫星不稳定性高DNA错配修复晚期或转移性结直肠癌的患者对该药物反应良好.
Dung Thi Le，医学博士
Dung Thi Le，MD
KEYNOTE-164试验的新结果表明，接受培溴珠单抗（Keytruda）治疗的微卫星不稳定性高（MSI-H）DNA错配修复（dMMR）晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者对药物反应良好。1
新的第二阶段数据，即最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究表明，A组患者的客观缓解率（ORR）为33%（95%可信区间[CI]，21%46%），其患者曾接受过两种或两种以上的治疗。B组的ORR为33%（95%可信区间，22%-46%）。B组患者曾接受过一种或多种治疗。两个队列均未达到反应持续时间（DoR）的中位数。
“研究数据证实，彭布罗利珠单抗在先前治疗过MSI-H/dMMR晚期或转移性CRC的患者中提供了具有可管理的安全性的持久反应，”由悉尼医学院的Dung T.Le领导的作者写道位于马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯的Kimmel综合癌症中心。“Pembrolizumab是这些患者治疗方案的重要补充。”
KEYNOTE-164是一项开放性试验，患者来自7个国家的128个地点。患者的MSI-H和/或dMMR状态在入组时已得到证实，其先前的治疗包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康，无论是否有抗血管内皮生长因子或表皮生长因子受体单克隆抗体。患者的心电图表现状态为0或1，预期寿命超过3个月。
所有患者的试验方案为每3周静脉注射200毫克培溴珠单抗，持续35个周期，或直到疾病进展、不可接受的毒性或研究停药。根据RECIST v1.1标准，独立中心审查者每9周评估一次肿瘤反应，随访期间每9周评估一次生存率。
队列A，对于更严重的预处理患者，累积61例患者。中位随访时间为31.3个月（0.2~35.6个月）。本组患者均为M1期，27例（44%）有3种或3种以上的既往治疗。截至2018年9月数据截止，A组所有患者均已完成治疗，40名患者（66%）已停止治疗，主要原因是进行性疾病。
B组有63名患者，中位随访时间为24.2个月（范围0.127.1个月）。几乎所有的B组患者（59，94%）都有M1期疾病，19个患者（30%）有3个或更多以前的治疗。在数据截止时，10名患者（16%）仍在接受治疗，而42名患者（67%）已停止使用彭布罗珠单抗。
三分之一的A组患者（n=20；95%可信区间，21%至46%）有明确的客观反应，有2个完全反应（CRs）和18个部分反应（PRs）。稳定期疾病（SD）患者11例（18%；95%CI，9%30%），疾病控制率（DCR）为51%（95%CI，38%至64%）。Le等人发现，该组的中位反应时间为4.3个月（范围为1.8-24.9个月）。中位DoR未达到（6.2-31.31个月）。几乎整个队列（估计95%）的DoR大于1年，并且85%的应答在分析时继续。
队列B的应答相似：三分之一的患者（n=21；95%可信区间，22%46%）确认应答包括5个CRs和16个PR。大约四分之一（n=15，24%；95%可信区间，14%-36%）的患者延长了SD，DCR为57%（95%可信区间，44%-70%）。中位反应时间稍短，为3.9个月（范围1.8-12.5个月）。未达到中位DoR（范围：4.4-23.61个月）。与A组一样，95%的患者的DoR至少为12个月，而76%的应答在分析时仍在进行中。A组中的
，媒体无进展生存期（PFS）为2.3个月（95%CI，2.18.1个月）。12个月的PFS估计率为34%，而24个月的PFS为31%。在队列B中，平均PFS为4.1个月（95%CI，2.1至18.9个月），而12个月的估计PFS率为41%。24个月的全氟辛烷磺酸发生率为37%。
总生存率（OS）是另一个关键指标-164次要终点。队列A的中位OS为31.4个月（95%可信区间，21.4个月至未达到）。估计12个月和24个月的手术率分别为72%和55%。B组没有达到中位OS（95%可信区间，19.2个月未达到）。该组12个月和24个月的OS发生率分别为76%和63%，
近三分之二的A组患者（n=38，62%）有任何级别的治疗相关不良事件（AEs）。10名患者（16%）有3-4级治疗相关的不良事件。与治疗相关的不良事件发生率至少为10%，分别为关节痛和恶心10例（16%），腹泻、乏力和瘙痒8例（13%），疲劳6例（10%）。Le等人发现，在这些患者中，最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳2例（3%）和乏力1例（2%），队列B中的
，44例（70%）有任何级别的治疗相关不良事件，其中8例（13%）有3-4级治疗相关不良事件。在B组患者中，至少10%的治疗相关不良事件是疲劳和甲状腺功能减退11例（17%），甲亢、关节痛和腹泻7例（11%）。这些患者中没有3-4级治疗相关的不良事件。两个队列中均未出现5级治疗相关不良事件。
Le等人注意到，彭布罗利珠单抗被批准用于先前治疗过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，以及先前治疗过1次或更多次的MSI-H/dMMR非结直肠癌患者，无论肿瘤类型或来源。2“美国食品和药物管理局首次批准肿瘤不可知的抗癌治疗是基于5项临床研究中149例MSI-H/dMMR肿瘤患者的ORR为39.6%和持久临床获益的证据，其中61例来自二期KEYNOTE-164研究的a组。”他们写道，
Le等人也注意到，A和B组的治疗路线大多重叠。他们写道：“然而，B组患者中38%的人在接受了一系列治疗后接受了培溴珠单抗治疗，因此，在疾病过程中早期表现为肿瘤。”。“我们的观察结果与新辅助治疗的数据一致，表明早期使用PD-1阻断剂或甚至治疗单纯肿瘤比治疗晚期和难治性病例更有效。”3
Le等人将同事们引向第三期KEYNOTE-177研究（ClinicalTrials.gov identifier:NCT02563002），用于评估一线培溴利珠单抗的抗肿瘤活性，并与MSI-H/dMMR转移性CRC患者的标准化疗进行比较。4
参考文献
Le DT，Kim TW，Van Cutsem E等。Pembrolizumab治疗难治性微卫星不稳定性的II期开放标签研究高/错配修复缺陷转移性结直肠癌：KEYNOTE-164.临床肿瘤学杂志，在线出版，2019年11月14日。DOIhttps://doi.org/10.1200/JCO.19.02107 Lemery S、Keegan P、Pazdur R等。FDA首次批准不确定癌症部位-当生物标记物确定适应症时。2017年；377:1409-1412。Forde PM、Chaft JE、Smith KN等。新辅助PD-1阻断在可切除肺癌中的应用。2018年；378:1976-1986。微卫星不稳定性高（MSI-H）或失配修复缺陷（dMMR）IV期结直肠癌（MK-3475-177/KEYNOTE-177）患者Pembrolizumab（MK-3475）与标准治疗的对比研究。ClinicalTrials.gov.访问日期：2019年12月10日。https://ClinicalTrials.gov/ct2/show/NCT0256300
