生物标记物,提高免疫治疗反应的新组合

在2018年国际癌症免疫治疗会议的圆桌讨论会上,诺贝尔奖获得者医学博士詹姆斯艾利森(James P.

Allison)和其他专家讨论了使免疫治疗应答率达到100%仍有必要的研究.

詹姆斯P.艾利森,医学博士

詹姆斯P.艾利森,医学博士

说,对于某些癌症,免疫治疗的应答率在5年内将达到100%。要达到这种应答水平,需要通过识别新的生物标记物,对每个患者的特定癌症进行量身定制治疗,并实现这一目标他说:

“现在我们已经有了癌症治疗的四大支柱,免疫学是唯一一个可以与其他疗法协同工作的。其他的几乎都是孤立的。德州大学安德森癌症中心(University of Texas MD Anderson Cancer Center)免疫学主席兼免疫治疗平台执行主任艾莉森(Allison)说。“现在我们了解了免疫治疗和需要什么,其他癌症治疗的人们可以不再担心杀死所有的肿瘤细胞;杀戮足够让免疫系统把它消灭掉。

艾莉森在2018年国际癌症免疫治疗会议上参加了一个圆桌讨论会。会议联席主席Nina Bhardwaj,医学博士,癌症免疫治疗主任,医学教授,以及Tisch癌症研究所癌症研究主任Ward Coleman,西奈山伊坎医学院和斯坦福癌症细胞治疗中心主任,斯坦福癌症治疗中心副主任斯坦福癌症研究所。讨论由癌症研究所(CRI)的首席执行官兼科学事务主任Jill O’Donnell-Tormey博士主持。

Allison和京都大学的Tasuku Honjo博士因其研究免疫疗法的工作而在当天早些时候被提名为诺贝尔奖获得者,演讲人用了几分钟的时间来认识到他的成就的重要性。奥唐内尔-托梅说,在CRI工作31年后,她从未想过有一天诺贝尔奖会被授予癌症免疫疗法,癌症免疫疗法会治愈病人。在艾莉森博士工作之前,

,这么多的努力都是关于你如何激活你的免疫系统来识别和消灭癌症,”她说。“当他发现这不全是激活的时候,发生了翻天覆地的变化和范式的转变。你需要处理如何克服这种免疫抑制;这些自然存在于免疫系统中的刹车。麦考尔说,这是一个根本性的改变,它真正影响了所有从事免疫学研究的人。

要达到艾莉森的目标,研究人员需要开发从多个方向攻击肿瘤的“合理组合”。该行业、生物技术公司和制药公司都在支持免疫疗法,但医生们必须小心哪些药物组合能进入临床。

“没有什么新的东西,我们只需要在最健全的临床前模型的基础上做好科学和临床试验,”她说。“如果我们这样做,如果我们研究过病人,那么我们将取得进展。Bhardwaj补充说:“如果我们只是在墙上扔飞镖,看看有什么东西粘在墙上,那我们哪儿也找不到。”

“我们将开始在临床上看到组合,为了了解这些组合是如何工作的,需要进行大量的迭代测试和设计。”。“非常令人鼓舞的是,我们现在必须在单细胞水平和患者组织中监测反应的新技术的广度。这将有助于我们真正了解这些不同的组合是如何工作的。

发展这种水平的反应将需要个性化的免疫治疗。反过来,这将需要进一步鉴定和开发生物标记物来区分治疗靶点。Bhardwaj说,一些生物标记物,如PD-L1已经存在,但是如果目标是实施真正的个体化治疗,这个领域需要更多的生物标记物实现治疗,了解个体的肿瘤微环境将是关键。意思是,某人的肿瘤是什么样的?它们表达什么样的抑制分子?什么活化分子?从频率、免疫细胞的性质以及肿瘤细胞本身来看,肿瘤的构成是什么,”她说。“更好地了解肿瘤景观,开发肿瘤图谱,结合对患者血液的调查,我们将结合临床试验来开发生物标记物。

艾利森说,研究人员和临床医生将需要在基线上分析一种癌症,以确定潜在的生物标记物,同时还要看癌症治疗后的变化。这些变化将有助于指导下一步的治疗,这可能是不同种类的癌症和不同的个人不同。他说:“即使使用这些非常广泛的有用的东西,它也必须是个性化的。

而免疫治疗通常与非常持久的反应有关。艾利森说,在一期试验中接受伊皮利木单抗治疗晚期黑色素瘤的1名患者在将近19年后仍然活着是将经历复发的子集。O’Donnell-Tormey说,了解抗药性的潜在机制,开发抗药性的治疗方法,是一个仍然没有答案的重要问题。

Mackall说,T细胞衰竭是克服抗药性研究的前沿。她说,检查点封锁是疲惫的T细胞恢复活力的一种形式,这说明了如果可以克服疲惫的问题,T细胞可以做些什么。

“但我们也知道,检查点封锁在完成这项工作的能力方面是不完整的,”她补充说。“有很多非常令人兴奋的工作正在进行,有些是在工程T细胞空间,以了解T细胞衰竭的生物学,并能够从完全不同的角度来看待它。与检查点受体不同,T细胞中还有其他内在特征介导衰竭。我们仍在深入了解这些T细胞,但我们还需要了解更多关于它们如何变得功能低下以及如何重新激活它们的知识。

对免疫疗法的研究使人们对抗癌疫苗产生了新的兴趣。O’Donnell-Tormey说,对免疫抑制的理解的提高可能意味着疫苗在这种模式几乎消失几年后就有了新的作用。

“癌症疫苗最令人兴奋的发展是新抗原的发现,它是从病人的特定突变中产生的,”Bhardwaj说对疫苗做了广泛的研究。“我们正在学习其中的一些是共享的,因此我们有可能共享疫苗中的靶向新抗原。当然,有些对病人来说是非常特异的,但令人兴奋的是,已经出现了识别这些抗原的技术。我们第一次有了今天可以应用的rational方法和rational目标

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