Shagun Arora，医学博士，讨论了CLL患者化疗免疫治疗以外的新药物和联合研究.
Shagun Arora，MD
Shagun Arora，MD
八种新的药物在过去十年内获得了FDA对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的批准，这使得研究人员现在专注于用这些药物实现最佳测序。
批准的浪潮始于2010年与利妥昔单抗（利妥昔单抗），其次是奥比努祖单抗（加西娃），伊布鲁替尼（伊布鲁维卡），依德利西布（齐德利格），奥法图单抗（阿泽拉），维尼托拉克斯（文克莱克斯塔），最近的是杜维利西布（科皮克特拉）。此外，有多种靶向CLL细胞的药物，如阿卡拉布丁（Calquence）和乌姆巴利西布，目前正在临床试验中探索。
根据医学博士Shagun Arora，加州大学旧金山分校（UCSF）海伦迪勒家庭综合癌症中心助理临床教授。到目前为止，试验已经研究了伊布替尼治疗天真和复发/难治性患者，伊布替尼或依地拉利西布后的威尼斯克，威尼斯克联合利妥昔单抗，伊布替尼联合威尼斯克治疗天真和复发/难治性患者，以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的免疫治疗单药伊布替尼治疗初治和复发/难治性CLL患者5年的最新研究表明，长期使用BTK抑制剂是可以耐受的，5岁时最常见的不良事件是高血压。
“复发/难治性CLL患者的中位无进展生存率（PFS）是氟达拉滨环磷酰胺美罗华（FCR）的两倍，而这仅仅是单一药物，”Arora解释说删除17p[del（17p）]时，5年生存率为32%，
的中位生存期为57个月。Arora补充说，高危细胞遗传学和先前治疗的数量预示着较低的生存率，对于del（17p）患者还需要做更多的工作。这是一个特别需要的领域，因为化学免疫疗法对del（17p）患者无效。
Ibrutinib在2016年被FDA批准用于CLL患者的一线治疗，基于共振-2试验的数据，这表明，伊布替尼对先前未经治疗的患者的PFS改善了84%。2罗拉指出，这一人群年龄在65岁或65岁以上，del（17p）患者不包括在内。美国国立卫生研究院的一项研究包括了del（17p）和TP53突变的专利，其中包括24个月的del（17p）和TP53突变的专利Arora说，治疗单纯性CLL患者的PFS为90%。3 MURANO试验调查了venetoclax联合利妥昔单抗和bendamustine联合利妥昔单抗治疗复发/难治性CLL的专利。在23个月的中位随访中，与18.1个月（95%可信区间，15.8-22.3）的苯达莫司汀加利妥昔单抗（HR，0.19；95%可信区间，0.13-0.28；P<0.0001）相比，静脉曲松组和苯达莫司汀组的总有效率分别为92%和72%。这些数据导致FDA在2018年6月完全批准在CLL中使用威尼斯托克司，而不考虑del（17p）。
目前，有3个主要试验研究了伊布替尼和威尼斯托克司的联合作用：澄明度（ISCRTN13751862），俘虏度（NCT02910583），以及德克萨斯大学安德森癌症中心（NCT 02756897）的二期单中心试验。”在CLL领域正在研究的一种组合是伊布替尼与维尼托克司2种口服制剂，”Arora说。“有一些临床前数据表明可能存在协同作用，我们知道，它们的作用与伊布替尼作为BTK抑制剂和维尼托克司对BCL-2的作用略有不同。”
这些试验中的剂量与在不同环境中评估的剂量相同。竖笛Y正在研究复发/难治性CLL，而CAPTIVATE正在注册治疗天真的专利。Arora说这两个试验是基于最小残留疾病（MRD）状态停止治疗的。在圈养条件下，如果患者在12个周期后MRD阴性，他们将被随机分为安慰剂组和单药伊布替尼组。明确地说，一旦MRD阴性，他们就会停止治疗。
Arora在第三次试验中磨练，该试验由德克萨斯大学安德森癌症中心医学博士Nitin Jain主持。本研究旨在探讨维尼托克与伊布替尼联合治疗高危复发难治性CLL的疗效。据Arora报道，在入选的患者中，37例复发/难治性，40例单纯治疗高危疾病，del（17p），del（11q），或IGVH未突变。这些病人接受了2年的威尼斯克和伊布替尼治疗，直到病情恶化。Jain正在研究MRD，Arora说；但是，根据结果，药物并没有停止使用。
在2017年ASH年会上展示了该试验的早期结果。Arora说，最值得注意的是，在12个月大的时候，100%的患者骨髓中的MRD阴性。5复发/难治性疾病的反应较少，46%的患者出现MRD阴性。
“我们现在不知道如何处理MRD阴性状态，”Arora说我们应该停止治疗吗？这样做对吗？一旦这些数据大部分成熟，我们将有更多关于这方面的信息。
有多种药物可用，Arora说测序已经成为一个主要问题。
的反应已经观察到在用依布替尼或依地拉利西布治疗后用维尼托克治疗的CLL患者。尽管在测序方面没有给出太多的指导，Arora解释说，它表明威尼斯托克司可以在激酶抑制剂之后使用。
在2017年发表在《肿瘤学年鉴》上的一项研究中，研究人员旨在确定伊布替尼、伊德拉利西布的最佳测序，这项683名患者的多中心研究表明，伊布替尼作为CLL患者的第一个激酶抑制剂，似乎优于依地拉利西布。如果一个病人出现激酶衰竭，威尼斯托克拉斯被证明优于化学免疫疗法。此外，在伊布替尼失败的情况下，维尼托克司可能优于依德利西布。研究人员指出，需要更多的试验来探索测序策略。
“大多数人将ibrutinib作为CLL的一线口服治疗，”Arora说，
目前正在CLL患者中进行多个三期试验。在她的结论中，Arora强调了ECOG-E1912（NCT02048813）、ALLIANCE A041202（NCT01886872）和CLL13（NCT02950051）作为感兴趣的研究。前两个试验已经登记，但第三个仍在累积患者。
此外，加州大学旧金山分校还开设了CAR T细胞治疗试验。这是一项关于JCAR017治疗复发/难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤的开放性、I期安全性和II期随机研究。这项研究将于2018年晚些时候开放，伊布替尼是在输注CAR T细胞后给予的。
参考文献：
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