以FLT3和IDH1/2为靶点的AML研究进展

Lloyd Damon,医学博士,讨论了AML的新疗法,重点是FLT3和IDH1/2抑制剂. .

Lloyd Damon,MD

Lloyd Damon,MD

识别单个患者的遗传异常,如aFLT3orIDH1/2突变,可以帮助指导治疗以促进缓解或最终治愈,医学博士Lloyd Damon解释说。已经有FDA批准的药物可用于急性髓系白血病(AML)患者达蒙说:

“AML在我们的病理生理学知识和治疗方法方面正在迅速发展。”。“更多地了解AML的遗传学和形成的基本机制,将有助于我们找到合适的个性化和有针对性的治疗方法。在过去的一年半里,我们有更多的药物被批准用于反洗钱。进展即将到来。

Quizartinib于2018年8月被FDA授予了一项突破性的治疗名称,用于根据第三阶段QuANTUM-R研究的数据治疗复发/难治性flt3-ITD阳性的成人AML患者。与挽救性化疗相比,奎扎丁尼治疗可使疾病进展或死亡的风险降低24%。在23.5个月的中位随访中,

,奎扎丁尼和化疗的中位总生存期分别为6.2个月(95%CI,5.2-7.2)和4.7个月(95%CI,4.0-5.5),0.76;95%可信区间,0.58-0.98;分层对数秩和检验,1-sidedP=0.0177。

随着更有效和特异的FLT3和IDH1/2抑制剂上市,劳埃德指出,venetoclax(Venclexta)在血液肿瘤中显示出显著的疗效,并可能对AML产生影响,尤其是对那些可能无法忍受化疗的老年患者,

在接受肿瘤靶向治疗的采访时,Damon,成人血液和骨髓移植及血液恶性肿瘤项目主任,加州大学旧金山分校血液科诊所主任,UCSF海伦迪勒家族综合癌症中心,讨论了AML的新疗法,重点是FLT3和IDH1/2抑制剂。

靶向肿瘤学:你能强调景观中的新FLT3抑制剂吗

Damon:目前我们知道90%以上的遗传损伤与AML的发病有关。一个人的基因发现可能会引导你采用基于基因的疗法,这种疗法将有助于通过化疗或最终治愈进入缓解期。

FLT3突变的AML涉及25%的AML病例。这是个很好的目标。我们现在有许多药物,其中一些正在开发中,一种是FDA批准的FLT3突变AML。并不是所有的FLT3抑制剂都是同等的。一些FLT3抑制剂对FLT3非常有效和特异。另一些则效力较低,特异性较低,对其他酪氨酸激酶有非靶向作用,导致过度毒性。

midostaturin(Rydapt)碰巧是一种非靶向、非特异性FLT3抑制剂,FDA批准用于FLT3阳性AML患者的化疗。批准试验将患者随机分为米多糖或安慰剂与常规化疗,并显示了米多糖的生存优势。死亡人数减少了22%,但目前尚不清楚是否因为该药物的FLT3活性而实现了这一益处。

一种更有效、更特异的药物是奎扎丁尼。Quizartinib是最近在2018年欧洲血液学协会大会上提出的一项名为QuANTUM-R的随机研究的一部分。在该试验中,患者在复发时或在原发性难治性环境中接受奎扎替尼。与常规化疗(小剂量阿糖胞苷、米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷(MEC)或氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF联合伊达比星(FLAG-IDA)化疗相比,

死亡减少24%不太合适的病人。刺猬抑制剂的初步数据令人鼓舞。这也可能导致标准做法改变行为。它不是很针对特定的遗传损伤,所以它有更广泛的群体,可能对其有益。

针对肿瘤:还有其他潜在的发展目标吗

对MDM2抑制剂有一定的兴趣。如果抑制MDM2,则强制TP53更为活跃。它的正常作用是一个抑癌基因,因此抑癌蛋白。如果你鼓励这样的行为,你就会把不好的造血推倒,促进造血。MDM2抑制剂是关闭缓慢开始,但显示活性。

参考:

Cortes J,Khaled S,Martinelli G,等。奎扎替尼显著延长FLT3内串联重复突变(MUT)复发/难治性AML患者3期随机对照QuANTUM-R试验的总生存期。摘自:2018年欧洲人权协会大会会议记录;2018年6月14日至17日;瑞典斯德哥尔摩。摘要LB2600。“

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