Sherene Loi，MBBS，FRACP，博士，FAHMS，讨论HER2阳性乳腺癌的免疫治疗研究现状.
Sherene Loi，MD，PhD
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虽然HER2阳性乳腺癌是免疫原性的，但由于有效的抗HER2疗法的可用性，免疫治疗的发展在这一领域仍然滞后，Sherene Loi，MBBS，FRACP，PhD，FAHMS说。然而，在2018年欧洲肿瘤医学会会议上，Loi说，我们有很强的理由向前迈进。
“最终，免疫疗法可以帮助我们在转移性和局部晚期环境中获得没有疾病（长期）的证据，”Loi说，澳大利亚维多利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中心乳腺癌试验组负责人。
平均来说，HER2阳性乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞（til）水平高于其他乳腺癌亚型，如雌激素受体（ER）阴性、HER2阳性亚型，Loi解释道：
的证据也表明免疫疗法已经在HER2阳性乳腺癌中得到了相当有效的应用；临床前数据表明曲妥珠单抗的主要作用机制是免疫介导的。FinHER试验的相关结果评价了在化疗9周内加用曲妥珠单抗辅助治疗。结果显示，与未使用曲妥珠单抗（HR，1.22；95%CI，1.0-1.47）的患者相比，使用曲妥珠单抗（HR，0.82；95%CI，0.58-1.16）的TIL增量超过10%的患者获益更大。在Neoalto试验中发现了1个类似的数据
，研究了曲妥珠单抗与拉帕替尼（Tykerb）的联合作用以及单独使用两种药物。研究结果表明，在HER2阳性乳腺癌患者中，免疫量的增加将增加其对联合化疗的病理完全应答率，TIL s是一个生物标记物，可以预测pCR终点的预后信息。
“TIL生物标记物可以为HER2-[阳性]乳腺癌的预后模型添加预后信息，包括pCR终点，因此它是独立的，她解释道：
这些结论为联合检查点抑制剂和HER2指导治疗开辟了道路。数据显示，HER2导向治疗与检查点抑制相结合的免疫效应增强，这些效应正导致HER2阳性乳腺癌临床试验中探索有趣的治疗策略。
例如，Ib期JAVELIN实体瘤研究评估了单药阿维鲁单抗（Bavencio）治疗PD-L1非选择性转移性乳腺癌患者（n=168）。结果显示，总有效率（ORR）为3.0%，TNBC组为5.2%，ER阳性组为2.8%。HER2阳性乳腺癌患者的ORR为0%（n=26）。3
“我们现在知道，以前的治疗环境不是评估HER2阳性乳腺癌抗PD-1治疗的地方，”Loi说，
是Ib/II期概念证明灵丹妙药研究，观察彭布罗珠单抗（Keytruda）与曲妥珠单抗在重度预处理、抗曲妥珠单抗、晚期HER2阳性乳腺癌中的联合应用，以确定PD-1抑制剂是否会对曲妥珠单抗抵抗产生影响。患者在转移灶上已证实PD-L1状态，并接受联合治疗直到疾病进展；队列分为PD-L1阳性（细胞上≥1%）和阴性。主要终点为ORR，PD-L1阳性队列（n=44）中的
，ORR为20%，PD-L1阴性队列中无反应。4Moreover，PD-L1阳性和阴性队列中无进展生存期（PFS）的中位数分别为2.7个月和2.5个月。附加的y、 12个月PFS发生率分别为13%和0%。
。PD-L1阳性组的中位总生存期（OS）为16.1个月，而PD-L1阴性组为7.0个月。1年生存率为65%，12%为
。这些患者通过PD-L1状态和活检部位检查间质TILs（sTILs）。尽管原发性HER2阳性乳腺癌的平均发病率为20%-25%，但本研究中的sTILs中位数为1%。此外，PD-L1状态的基线sTILs高于PD-L1阴性队列（P=.0004）和淋巴结或肺（P=.0003）。在sTILs≥5（41%）的PD-L1阳性队列中，ORR为39%，疾病控制率为47%。
“这当然显示了希望，但当然，这只是概念性研究的证明，但它表明，与其他治疗类型类似，彭布罗珠单抗和创伤单抗的反应是持久的，但只有PD-L1阳性患者有反应。看来TILs增加了PD-L1的生物标记，”Loi解释说。“我们所了解到的是，晚期疾病的免疫原性和免疫力较差。”
Loi说，这导致的下一个问题是，如何提高耐用性和ORR，特别是在PD-L1阴性人群中。
澳大利亚钻石研究二期（BCT 1703）正在寻找答案这项研究是通过研究PD-L1和CTLA-4联合应用于曲妥珠单抗治疗晚期、不可治愈的HER2阳性乳腺癌患者，这些乳腺癌患者已在以前的曲妥珠单抗基础上进行治疗。5名患者每4周接受一次杜瓦卢单抗（Imfinzi）和银耳单抗诱导治疗；曲妥珠单抗每周、两周或每3周接受一次诱导治疗；雌激素抑制对雌激素受体阳性的患者，持续1到16周。在第17至52周，患者每3周接受一次杜瓦鲁单抗加曲妥珠单抗治疗，并在适用的情况下进行雌激素抑制治疗。主要终点是1年的PFS。
此外，飞行员TBCRC045试验将CD137激动剂与PD-L1抑制剂结合起来。6 Loi解释说，其原理是CD137在活化T细胞和自然杀伤（NK）细胞上表达，trastuzumab上调NK细胞上CD137的表达。此外，CD137激动剂可刺激NK功能，因此，CD137激动剂与曲妥珠单抗在nu/nu HER2阳性的异种移植模型中具有协同作用。
40例晚期HER2阳性乳腺癌患者将随机接受长春瑞滨、曲妥珠单抗和阿维鲁单抗；长春瑞滨和曲妥珠单抗；或长春瑞滨、曲妥珠单抗、阿维鲁单抗和PF-05082566，一种与人4-1BB/CD137细胞外结构域结合的全人类IgG2激动剂单克隆抗体。接受这两种药物的人将继续接受其他3种药物，而其余2只手臂将停止治疗。患者必须接受过创伤单抗和培妥珠单抗治疗，但没有接受过免疫治疗；这是一个PD-L1未选择人群。
随机二期KATE2研究正在评估阿托唑仑单抗（Tecentriq）对阿托创伤单抗emtansine（T-DM1）的添加；Kadcyla）在接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的局部晚期或转移性HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中。7该结果将在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。第四阶段疾病患者的
，“治疗”的设置仍然是一个主要的问题，Loi解释道。在美国和澳大利亚，超过80%的病人有转移性疾病。根据长期生存报告，13%的患者在10年内没有疾病迹象。因此，使用检查点抑制剂可能是该人群的一种治疗策略。
此外，在佐剂环境中，TILs的存在可促进蒽环类药物的降阶梯，或确定适合佐剂曲妥珠单抗的患者，而不需要
