HER2+乳腺癌免疫治疗策略探讨

Sherene Loi,MBBS,FRACP,博士,FAHMS,讨论HER2阳性乳腺癌的免疫治疗研究现状.

Sherene Loi,MD,PhD

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虽然HER2阳性乳腺癌是免疫原性的,但由于有效的抗HER2疗法的可用性,免疫治疗的发展在这一领域仍然滞后,Sherene Loi,MBBS,FRACP,PhD,FAHMS说。然而,在2018年欧洲肿瘤医学会会议上,Loi说,我们有很强的理由向前迈进。

“最终,免疫疗法可以帮助我们在转移性和局部晚期环境中获得没有疾病(长期)的证据,”Loi说,澳大利亚维多利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中心乳腺癌试验组负责人。

平均来说,HER2阳性乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞(til)水平高于其他乳腺癌亚型,如雌激素受体(ER)阴性、HER2阳性亚型,Loi解释道:

的证据也表明免疫疗法已经在HER2阳性乳腺癌中得到了相当有效的应用;临床前数据表明曲妥珠单抗的主要作用机制是免疫介导的。FinHER试验的相关结果评价了在化疗9周内加用曲妥珠单抗辅助治疗。结果显示,与未使用曲妥珠单抗(HR,1.22;95%CI,1.0-1.47)的患者相比,使用曲妥珠单抗(HR,0.82;95%CI,0.58-1.16)的TIL增量超过10%的患者获益更大。在Neoalto试验中发现了1个类似的数据

,研究了曲妥珠单抗与拉帕替尼(Tykerb)的联合作用以及单独使用两种药物。研究结果表明,在HER2阳性乳腺癌患者中,免疫量的增加将增加其对联合化疗的病理完全应答率,TIL s是一个生物标记物,可以预测pCR终点的预后信息。

“TIL生物标记物可以为HER2-[阳性]乳腺癌的预后模型添加预后信息,包括pCR终点,因此它是独立的,她解释道:

这些结论为联合检查点抑制剂和HER2指导治疗开辟了道路。数据显示,HER2导向治疗与检查点抑制相结合的免疫效应增强,这些效应正导致HER2阳性乳腺癌临床试验中探索有趣的治疗策略。

例如,Ib期JAVELIN实体瘤研究评估了单药阿维鲁单抗(Bavencio)治疗PD-L1非选择性转移性乳腺癌患者(n=168)。结果显示,总有效率(ORR)为3.0%,TNBC组为5.2%,ER阳性组为2.8%。HER2阳性乳腺癌患者的ORR为0%(n=26)。3

“我们现在知道,以前的治疗环境不是评估HER2阳性乳腺癌抗PD-1治疗的地方,”Loi说,

是Ib/II期概念证明灵丹妙药研究,观察彭布罗珠单抗(Keytruda)与曲妥珠单抗在重度预处理、抗曲妥珠单抗、晚期HER2阳性乳腺癌中的联合应用,以确定PD-1抑制剂是否会对曲妥珠单抗抵抗产生影响。患者在转移灶上已证实PD-L1状态,并接受联合治疗直到疾病进展;队列分为PD-L1阳性(细胞上≥1%)和阴性。主要终点为ORR,PD-L1阳性队列(n=44)中的

,ORR为20%,PD-L1阴性队列中无反应。4Moreover,PD-L1阳性和阴性队列中无进展生存期(PFS)的中位数分别为2.7个月和2.5个月。附加的y、 12个月PFS发生率分别为13%和0%。

。PD-L1阳性组的中位总生存期(OS)为16.1个月,而PD-L1阴性组为7.0个月。1年生存率为65%,12%为

。这些患者通过PD-L1状态和活检部位检查间质TILs(sTILs)。尽管原发性HER2阳性乳腺癌的平均发病率为20%-25%,但本研究中的sTILs中位数为1%。此外,PD-L1状态的基线sTILs高于PD-L1阴性队列(P=.0004)和淋巴结或肺(P=.0003)。在sTILs≥5(41%)的PD-L1阳性队列中,ORR为39%,疾病控制率为47%。

“这当然显示了希望,但当然,这只是概念性研究的证明,但它表明,与其他治疗类型类似,彭布罗珠单抗和创伤单抗的反应是持久的,但只有PD-L1阳性患者有反应。看来TILs增加了PD-L1的生物标记,”Loi解释说。“我们所了解到的是,晚期疾病的免疫原性和免疫力较差。”

Loi说,这导致的下一个问题是,如何提高耐用性和ORR,特别是在PD-L1—阴性人群中。

澳大利亚钻石研究二期(BCT 1703)正在寻找答案这项研究是通过研究PD-L1和CTLA-4联合应用于曲妥珠单抗治疗晚期、不可治愈的HER2阳性乳腺癌患者,这些乳腺癌患者已在以前的曲妥珠单抗基础上进行治疗。5名患者每4周接受一次杜瓦卢单抗(Imfinzi)和银耳单抗诱导治疗;曲妥珠单抗每周、两周或每3周接受一次诱导治疗;雌激素抑制对雌激素受体阳性的患者,持续1到16周。在第17至52周,患者每3周接受一次杜瓦鲁单抗加曲妥珠单抗治疗,并在适用的情况下进行雌激素抑制治疗。主要终点是1年的PFS。

此外,飞行员TBCRC045试验将CD137激动剂与PD-L1抑制剂结合起来。6 Loi解释说,其原理是CD137在活化T细胞和自然杀伤(NK)细胞上表达,trastuzumab上调NK细胞上CD137的表达。此外,CD137激动剂可刺激NK功能,因此,CD137激动剂与曲妥珠单抗在nu/nu HER2阳性的异种移植模型中具有协同作用。

40例晚期HER2阳性乳腺癌患者将随机接受长春瑞滨、曲妥珠单抗和阿维鲁单抗;长春瑞滨和曲妥珠单抗;或长春瑞滨、曲妥珠单抗、阿维鲁单抗和PF-05082566,一种与人4-1BB/CD137细胞外结构域结合的全人类IgG2激动剂单克隆抗体。接受这两种药物的人将继续接受其他3种药物,而其余2只手臂将停止治疗。患者必须接受过创伤单抗和培妥珠单抗治疗,但没有接受过免疫治疗;这是一个PD-L1—未选择人群。

随机二期KATE2研究正在评估阿托唑仑单抗(Tecentriq)对阿托创伤单抗emtansine(T-DM1)的添加;Kadcyla)在接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的局部晚期或转移性HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中。7该结果将在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布。第四阶段疾病患者的

,“治疗”的设置仍然是一个主要的问题,Loi解释道。在美国和澳大利亚,超过80%的病人有转移性疾病。根据长期生存报告,13%的患者在10年内没有疾病迹象。因此,使用检查点抑制剂可能是该人群的一种治疗策略。

此外,在佐剂环境中,TILs的存在可促进蒽环类药物的降阶梯,或确定适合佐剂曲妥珠单抗的患者,而不需要

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