Robert L.
Ferris，医学博士，肿瘤靶向治疗联合主编，讨论了免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌中的演变作用，到目前为止，免疫治疗已成为这些疾病早期治疗的主要治疗方法.
Robert L.Ferris，医学博士，博士
Robert L.Ferris，医学博士，博士
免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）中的新作用在过去几年中对这两种癌症的治疗方式产生了革命性的影响。一种新的研究范式已经形成，免疫治疗不仅是一种新的治疗方式，而且是这种疾病早期治疗的主要方法，包括不可切除、可切除和辅助治疗。
“黑色素瘤”
首先，应该认识到，对于许多有或无淋巴结清扫的原发性肿瘤患者，如前哨淋巴结活检术是标准的治疗方法。然而，局部或远处复发仍然可能发生，这导致了辅助治疗的制度。在某些情况下，不可切除的疾病状态必须通过全身治疗来治疗远处风险或远处临床表现的疾病。黑素瘤化疗后创新性全身治疗的历史始于20世纪90年代干扰素的故事。历史上，干扰素作为辅助剂的使用是基于转移性黑素瘤是一种致命的疾病，早期干预可以提高长期治愈率。此外，评估复发风险的预后因素已经发展，但现在正变得更加明确。有趣的是，从数字上看，大多数死亡仍然来自于中间（II/III期）疾病患者。在一系列临床试验中，干扰素α-2B被用于不同的剂量和频率。然而，围绕干扰素在佐剂环境中的故事存在争议有几个原因。首先，只有ECOG 1684显示出总体生存率（OS）优势，而其他试验显示只有无复发生存率（RFS）优势。1此外，使用何种剂量和/或计划也不清楚。这在干扰素等药物的环境中更为重要，在这种药物中，毒性是显著的，包括潜在的体质症状、骨髓抑制、肝毒性、慢性疲劳和其他神经/心理影响。最近，干扰素被新的药物取代。
免疫检查点抑制剂伊皮利木单抗（Yervoy）和抗PD-1抑制剂nivolumab（Opdivo）和彭布罗利珠单抗（Keytruda）很快出现，随后是阿替唑利珠单抗（Tecentriq）和阿维鲁单抗（Bavencio）。Ipilimumab是一种阻断性抗CTLA-4抗体，是首个成功的用于转移性黑色素瘤或其他恶性肿瘤的检查点抑制剂。但是，它也是毒性最强的，必须从最初批准的10毫克/千克减少到3毫克/千克，与其他药物联合使用时，即使剂量降低至1 mg/kg（改变剂量），
EORTC18071试验表明，与安慰剂相比，在诱导期后使用10 mg/kg剂量维持3年的随机III期研究中，伊普利单抗的优越性。虽然该药物是安全的，但也有一些与免疫相关的意外治疗相关的不良事件（AEs），导致因结肠炎、心肌炎或神经系统问题而死亡。2结果是，伊皮利木单抗已获得批准，并在辅助阶段发挥作用，但它毒性太大，剂量是转移治疗的3倍黑色素瘤。
接下来，使用抗PD-1治疗，并且在转移性黑色素瘤中似乎比伊皮利木单抗耐受性更好。因此，CheckMate 238研究比较了nivolumab与ipilimumab安慰剂和ipilimumab与nivolumab安慰剂。3mg/kg的Nivolumab优于10mg/kg的ipilimumab，危险比（HR）为0.66（P<0.0001），构成30.8个月和24.1个月生存率的中位数。nivolumab组无治疗相关死亡，数据显示其耐受性优于ipilimumab。3
基调-054udy证明，与安慰剂相比，1000多名患者的辅助治疗对高危患者的生存有利，III期切除的皮肤黑色素瘤，HR为0.57，18个月时生存率比安慰剂高18%。4研究人员从这些试验中确定，抗PD-1药物在佐剂环境中起作用，在肿瘤学和毒性方面优于伊匹利单抗。在这种情况下，这些免疫治疗药物构成了一个新的治疗标准。
现在与MAP激酶/MAPK抑制剂的结合很有意思，因为40%的黑色素瘤患者是良性的。在转移性黑色素瘤中，BRAF/MEK联合靶向治疗效果良好，已应用于辅助治疗。根据突变型或野生型和阶段的分层，COMBI-AD研究将870名患者随机分为两组。达布拉芬尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）联合治疗后，RFS（HR，0.47）显著降低50%以上，这是本研究的主要终点，如在2017年欧洲肿瘤医学会年会上所述。5与安慰剂治疗的患者相比，达布拉芬尼加曲美替尼治疗的患者总生存率提高了近9%。发热是治疗组常见的不良反应之一。因此，BRAF/MEK联合靶向治疗在具有预期毒性的辅助治疗环境中起作用，该方案已成为BRAF突变患者的新的治疗标准。
结合起来，抗PD-1免疫治疗在黑色素瘤高危患者的辅助治疗环境中是有效的。BRAF/MEK靶向治疗对aBRAF突变瘤的高危患者同样有效。现在，前哨淋巴结阳性的患者可以随机化地服用抗PD-1药物，包括达布非尼和曲美替尼。这些试验将新的疗法引入到早期的疾病治疗中，在这些疾病中治愈率可能更高。然而争议仍在继续：
转移性黑色素瘤现在可能可以治愈一些患者。通过患者选择哪种治疗方式最好？完全淋巴结切除术不再是基于MSLT-II的标准护理。因此，我们在未来可能看不到IIIB期疾病。我们是在辅助治疗中治疗同样的病人吗？如果没有积极可靠的患者选择生物标记物，成本正成为一个问题。系统能负担得起辅助治疗吗？
NSCLC
免疫治疗向NSCLC的演变，已经超越了复发和转移的疾病，有望成为这一毁灭性和先前难以治愈的疾病。因此，将免疫治疗纳入不可切除的III期NSCLC治疗的努力已经显现。首先，出现了几个问题，包括谁是可切除的，谁是不可切除的，这常常是外科医生或多学科治疗团队眼中的争议源。下一步，是新辅助化疗，化学辐射，或辅助化疗是否已经或将提供给这样的病人。确实，SEER数据库分析显示术后放射治疗效果更好，因此，整合到多模式管理是目前任何新的免疫治疗的标准。
Ⅲ期非小细胞肺癌患者被纳入组间试验0139，该试验将患者随机分为放化疗（45 Gy）和单纯放化疗（61 Gy）。在HR为0.77的情况下，术后低剂量化疗显示无进展生存率有统计学意义的改善，但OS没有改善（HR为0.87）。6然后，SWOG 9504试验测试了多西紫杉醇在使用顺铂-依托泊苷和61Gy的同时化疗后的益处，并使用3个周期的多西紫杉醇进行巩固。中位生存期为26个月，5年生存率为29%。7
一项每3周75毫克/平方米的多烯紫杉醇随机对照试验，共观察3个周期（7512个月）est肿瘤组。IIIB期非小细胞肺癌同步放化疗后合并多西紫杉醇：西南肿瘤组研究S9504。临床肿瘤学杂志。2003；21（10）：2004-2010。doi:10.1200/JCO.2003.04.197。Hanna NH、Neubauer M、Ansari R等。顺铂（P）联合足叶乙甙（E）加同期胸部放疗（XRT）联合或不联合多西紫杉醇（D）治疗不能手术的III期非小细胞肺癌（NSCLC）的III期试验：HOG LUN 0124/USO-023.J Clin Oncol.2007；25（suppl 18；abstr 7512）。doi:10.1200/jco.2007.25.18_suppl.7512。Kelly K，Chansky K，Gaspar LE等。SWOG 0023最新分析：局部晚期非小细胞肺癌患者确定性化疗放疗后多烯紫杉醇治疗后吉非替尼与安慰剂维持的随机III期试验。临床肿瘤学杂志，2007；25（增刊18；文章摘要7513）。doi:10.1200/jco.2007.25.18_suppl.7513。Antonio SJ、Villegas A、Daniel D等；太平洋调查人员。第三期非小细胞肺癌放化疗后的杜瓦鲁单抗。英国医学杂志。2017；377（20）：1919-1929。doi:10.1056/NEJMoa1709937。Antonio SJ、Villegas A、Daniel D等；太平洋调查人员。durvalumab在Ⅲ期NSCLC放化疗后的总生存率。N Engl J Med.2018；379（24）：2342-2350。doi:10.1056/NEJMoa1809697
