据医学博士阿迪蒂亚巴迪亚（Aditya Bardia）介绍，治疗转移性三阴性乳腺癌的新疗法的需求十分迫切，而抗体药物结合物的开发为这些患者提供了一种有前途的新策略.
Aditya Bardia，MD，MPH
Aditya Bardia，MD，MPH
根据Aditya Bardia，MD，MPH
的说法，治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的新疗法的需求是迫切的，而抗体-药物结合物（ADC）的开发为这些患者提供了一个有希望的新策略
在第36届迈阿密乳腺癌年会（MBCC）上发表演讲时，巴迪亚说，adc的潜力表明需要重新考虑TNBC的特征我们知道，三阴性乳腺癌是一个混杂的问题。巴迪亚说：“这是一种排除性的诊断，它的定义是它没有的东西，而不是它有的东西……但是在三阴性乳腺癌中有可操作的靶点。”
在复发/难治的情况下，没有标准的化疗方案，对治疗的反应通常持续时间短，然后迅速复发，内脏和脑转移是常见的。Bardia说，化疗的中位无进展生存期（PFS）从1.7个月到3.7个月不等；转移开始的中位总生存期（OS）从10个月到13个月不等。
在此背景下，研究人员正在探索针对TNBC靶点的药物策略。巴迪亚说，这些靶向途径主要分为三类：癌基因如BRCA和PIK3CA，细胞间信号通路如PI3K/AKT/mTOR和雄激素受体网络，巴迪亚说，用于adc选择性药物传递的细胞表面标记。
adc的成分是“可能影响单个药物疗效毒性比”的重要因素。这些试剂由一种对肿瘤抗原具有高度亲和力和特异性的抗体、一种有效载荷（如微管抑制剂或DNA损伤剂）和一种能够释放有效载荷的连接物组成。
除了对表达靶抗原的细胞有直接的细胞毒性作用外，ADC似乎有“旁观者”效应，巴迪亚说。“一些有效载荷从癌细胞中泄漏，并影响到不表达抗原的细胞，”他说，
乳腺癌ADC活性的先例是2013年FDA批准的ado-trastuzumab-emtansine（Kadcyla），一种HER2靶向抗体和微管抑制剂结合物被批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌患者，这些患者先前接受了曲妥珠单抗（Herceptin）和紫杉烷。
在报告中，Bardia回顾了3种新出现的adc的数据：靶向TROP-2的sacituzumab govitecan（IMMU132）；针对LIV1的ladiratuzumab vedotin和针对HER2的trastuzumab deruxtecan（DS-8201）
Sacituzumab Govitecan
在ADC管道方面，Sacituzumab Govitecan已经达到了最高级的开发阶段。Sacituzumab govitecan将伊立替康的活性代谢物SN-38与针对TROP-2的人源化免疫球蛋白G抗体结合，TROP-2是一种在转移性TNBC和许多实体癌上表达的上皮抗原。巴迪亚说，在临床前研究中，结合物的SN-38释放量是伊立替康的136倍，在单臂二期试验中，
，sacituzumab govitecan在108名患者（包括1名男性）的研究人群中获得了33.3%的客观应答率（ORR）。sacituzumab-govitecan的PFS中位数为5.5个月（95%CI，4.1-6.3），OS为13.0个月（95%CI，11.2-13.7）。1
反应的中位数持续时间估计为7.7个月（95%CI，4.9-10.8），反应开始的中位数时间为2.0个月（范围1.6-13.5）。值得注意的是，患者在sacituzumab-govitecan上的停留时间比先前的治疗时间长，这表明缺乏交叉耐药性，这项研究的主要研究者Bardia说，
在不良事件（AEs）方面，Bardia说，所有级别的AEs中最常报告的是恶心（67%）、中性粒细胞减少（64%）、贫血（50%）、腹泻（62%）和疲劳乏力（55%）。3级事件包括中性粒细胞减少（26%）、贫血（11%）、疲劳乏力（11%）、腹泻（8%）和恶心（6%）。16%的受试者出现4级中性粒细胞减少。
重要的是，Bardia说，没有外周神经病变的报告，可能是因为药物不影响微管。这可能是一个值得注意的属性，如果该药物与引起神经病变的其他疗法相结合的话。
ADC现在正在多中心三期上升试验（NCT02574455）中对TNBC患者进行探索，这些患者以前接受过至少两种全身化疗方案。
虽然sacituzumab govitecan正在FDA的优先审查计划下进行评估，但根据开发该药物的公司Immunomedics的说法，该机构做出了推迟批准的决定，提出了有关化学、制造和控制事项的问题。该公司表示，正在与FDA合作解决这些问题。
在回答一个问题时，巴迪亚说，目前还没有出现有关临床数据的问题，尚未中断的试验。
Ladiratuzumab Vedotin和Trastuzumab Deruxtecan
Ladiratuzumab Vedotin的靶点是LIV1，一种在转移性乳腺癌中高度表达的跨膜细胞粘附分子。该药物的有效载荷为单甲基auristatin E微管破裂剂。
该药物正在一项正在进行的I期研究中对转移性TNBC患者进行评估，这些患者接受了不可切除的、局部晚期的2种细胞毒性方案，或转移灶（NCT01969643）。
在2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的研究结果中，ORR为25%（60名患者中的15名）。中位PFS为11.0周（6.1-12.1），中位缓解时间为13.3周（95%CI，5.3-19.1）。所有级别的不良事件包括脱发（40.7%）、中性粒细胞减少（24.7%）、呕吐（23.5%）和周围神经病变（19.8%）。2
Bardia强调的研究中的第三个ADC是trastuzumab deruxtecan（DS-8201），其靶向HER2，但在HER2表达较低的患者中显示出疗效。在第一阶段的研究中，药物显示HER2低乳腺癌患者（34例患者中的17例）的ORR为50.0%，定义为免疫组化（IHC）2+/原位杂交（ISH）阴性或IHC 1+/ISH阴性。3
曲妥珠单抗德鲁司帝康正在开发一种突破性的治疗方案，用于HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者已接受曲妥珠单抗（Herceptin）和pertuzumab（Perjeta）在T-DM1后有疾病进展。
参考文献：
Bardia A，Mayer IA，Vahdat LT，et al。Sacituzumab govitecan hziy治疗难治性转移性三阴性乳腺癌。N Engl J Med.2019；380（8）：741-751。doi:10.1056/NEJMoa1814213。莫迪S、普斯塔尔L、福雷罗A等。抗体药物结合物ladiratuzumab-vedotin（SGN-LIV1A）治疗重度预处理三阴性转移性乳腺癌的1期研究。海报发布地点：2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会；2017年12月5日至9日；德克萨斯州圣安东尼奥。海报PD3-14。sabcs17.posterview.com/nosl/p/PD3-14。莫迪S，Tsurutani J，Tamura K等。曲妥珠单抗deruxtecan（DS-8201a）治疗HER2低表达乳腺癌：一项大型1期研究的最新结果。会议地点：2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会；2018年12月4-8日；德克萨斯州圣安东尼奥。摘要P6-17-02。abstracts2view.com/sabcs/view.php？nu=SABCS18L U 486及条款=
