在一次有针对性的肿瘤学现场病例同伴观点演讲中，医学博士Kartik Konduri最近讨论了他在治疗非小细胞肺癌患者时所做的治疗考虑和决定.
Kartik Konduri，MD
Kartik Konduri，MD
在一个有针对性的基于病例的同行观点演讲中，Kartik Konduri，MD，最近讨论了他在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者时所做的治疗考虑和决定。贝勒大学医学中心Charles A.Sammons癌症中心肺癌卓越中心的联席医学主任Konduri根据两种情况向小组透露了他的治疗决定。
病例1
81岁男子出现咳嗽、呼吸困难症状，上背痛和需要经常休息的疲劳。他过去的病史后来显示高胆固醇血症，由普伐他汀（普伐他汀）控制；高血压，由维拉帕米（维拉兰）控制；银屑病性关节炎，他3年多没有接受治疗。病人以前是个吸烟者，但身体很好，每周都打高尔夫球。ECOG表现状态为1。
。胸部CT显示左上叶有2.5cm的实性肿块，左肺门和双侧纵隔淋巴结有淋巴结肿大，双侧肺小结节最大（8mm）。此外，PET/CT显示肺肿块、左肺门、纵隔淋巴结和胸椎（T5/T6）摄取18F脱氧葡萄糖，行
支气管镜和经支气管肺活检，病理显示3级鳞状细胞癌。免疫组化显示其PD-L1表达为22C3，肿瘤比例评分（TPS）为65%。该患者后来被诊断为IV期鳞状非小细胞肺癌（NCSLC），并决定从彭布罗珠单抗（Keytruda）开始治疗。
您对该患者的一般印象如何
”
这是转移癌最常见的情况。这是一例转移性鳞状细胞非小细胞肺癌；然而，[病例描述]也适用于转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌。病人是一位81岁的老人，他有多种医学问题的证据，特别是银屑病关节炎。他身体很好。他的病在2.5厘米处被发现，PET扫描显示淋巴结和胸椎有疾病迹象。因此，我们可以说他患有IV期疾病。
考虑到他的银屑病关节炎，是否需要采取预防措施
”
数据显示，对于低级别自身免疫性疾病银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、无关节炎的银屑病等不会引起危及生命的疾病，可以通过治疗逃脱；但是，您应该对患者保持警惕。来自多个回顾性研究的数据表明，该患者群体的应答率超过35%。值得注意的是，如果患者正在积极治疗自身免疫性疾病，情况就完全不同了。
例如，在杜瓦鲁单抗（Imfinzi）发挥作用之前，我有一个患有I I I期疾病的患者，该患者在纵隔受累的情况下接受了左肺癌的化疗放疗。同时，她有一个小的对侧病变，有一个单独的组织学。她先接受治疗，然后受到监视。当她复发时，她是在胸部的纵隔上复发的。此时，患者的身体状况不太好，无法接受积极的化疗；除此之外，她的PD-L1为90%，她患有银屑病，皮肤上布满了红色的疮。我告诉她去皮肤科接受治疗，这样我可以重新评估，但我有银屑病第四阶段的病人，我可以治疗他们。目前，我有一位类风湿性关节炎患者，在和她非常仔细地讨论了预防措施之后，我给她做了治疗。
你能解释一下彭布罗利珠单抗治疗这个患者的原理吗具有高PD-L1表达的t？
KEYNOTE-024启动了免疫治疗的应用。1在试验中，患者的TPS超过50%，他们被随机分为化疗组和培溴珠单抗组。
”
I对二次无进展生存期（PFS2）的探索终点印象深刻，这意味着免疫治疗和化疗有区别。如果[试验中]患者的PD-L1表达很高，并且你先用化疗治疗患者，然后再用免疫疗法治疗，那么与那些先用免疫疗法治疗的患者相比，PFS2明显缺乏。这就告诉你，这些患者需要的是免疫治疗药物，
2年总生存率（OS）数据明显有利于免疫治疗；对于培溴珠单抗，中位OS为30.2个月，而化疗为14.2个月。应答率分别为44.8%和27.8%，
如果患者的PD-L1表达较低，会改变你的治疗选择吗
”
KEYNOTE-042试验将1:1的患者随机分为彭布罗利珠单抗组和PD-L1评分大于1%的化疗组，这给了我们一些启示。2注意，本试验中没有美国患者。对于这一患者群体，[2年]使用培溴珠单抗的OS为39.3%，而使用化疗的OS为28.0%。评估后的中位OS分别为16.7个月和12.1个月。
这种情况的问题是，对于从光谱的另一边接受化疗的患者，没有多少人最终接受免疫治疗。另一个问题是，在这项研究中，453名患者的PD-L1表达率为1%到49%。这项研究大约有800名患者。如果你有800个病人超过1%，但只有453个病人在1%到49%之间，你可以假设其余的病人超过50%。PD-L1表达大于50%的人群正在驱动[生存]曲线。
在探索性分析中PD-L1表达在1%到49%之间的患者，其差异无统计学意义。我们希望我们能为这些患者群体（低PD-L1表达）找到一些答案，并且存在一些活性，但是OS在探索性分析中没有统计学意义。这成了一个值得讨论的问题。
你会考虑给这个病人加用培溴利珠单抗化疗吗
”
的KEYNOTE-407试验是鳞状非小细胞肺癌的隐形宝石，去年在美国临床肿瘤学会年会上公布。有3例患者为IV期疾病，表现良好。对其肿瘤进行PD-L1检测，将患者随机分为1:1进行免疫治疗和单纯化疗。在4个周期后，他们接受安慰剂或继续免疫治疗，共2年。一般来说，这是病人[接受治疗]的时间。在这个时间点，两年通常被认为是标准。我们不知道是否应该超越它，但我们知道我们不应该少于2。有一个试验叫做CheckMate 153，它表明，如果你接受治疗超过1年，1年的PFS率会更低。4如果应该超过2年，这是一个有争议的问题，但我们大多数人会在2年后停止。你也可以继续论证。
KEYNOTE-407试验显示第二个中期试验，pembrolizumab加化疗的中位OS为15.9个月，安慰剂加化疗的中位OS为11.3个月。免疫治疗化疗现在被认为是鳞状非小细胞肺癌患者的标准治疗方案。
这里的问题是，随着TPS的增加，这些患者的预后也会增加。如果你看看目前的数据，数据的成熟度并不意味着用imm进行化疗显然，非治疗对患者的操作系统有很大的影响。我们还不知道这些数据，但随着时间的推移，它们会逐渐成熟，我们将能够得到更好的理解。在不到1%和1%到49%的人群中，我们没有任何关于免疫疗法自身益处的信息。有明确的证据表明，化疗和免疫疗法相结合有利于生存；然而，我们最大的问题是OS数据。这现在被认为是护理的标准；但是，如果患者的PD-L1超过50%，你可以只给患者免疫治疗。这是一个不确定的讨论，有点主观的预测。我们不知道增加化疗会带来世界上最大的不同，但数据确实表明，有效率会提高。他们的反应的深度还不清楚。
你会考虑对这个病人进行额外的测试来做出治疗决定吗
”
我们没有在我们的实践中进行下一代测序测试，因为我们没有足够的目标来充分使用它。我要测试的唯一情况是非吸烟者的鳞状非小细胞肺癌患者。这也是国家癌症网络综合指南的一部分。5在这种情况下，我担心的是患者的肿瘤没有得到正确的评估。有些成分你还有其他考虑。
有些人坚信液体活检，液体活检的特异性接近100%。如果你对液体活检呈阳性，你可以确定这是正确的答案。然而，如果你有一个负面的报告，敏感度在70%的范围内。这也取决于你使用的平台。这不是一个完美的测试。我有一个病人是肛门变异进展者，我建议她再做一次活检，但她不想要。我们决定做一个血液测试，看看我是否能找到一个突变，然后在选择靶向药物时使用。有时，患者会重新敏感或建立一个不允许使用一种药物但允许使用另一种药物的突变。在那种情况下我会这样做，但总的来说，我喜欢吃纸巾。这是我的方法，但不一定是正确的方法，因为目前还没有。一般来说，我们大多数人认为标准是在组织有足够细胞的情况下进行组织活检。
你能谈谈非均匀NSCLC患者的最新数据吗
”
inpower150试验讨论了4种药物方案的使用。6该研究将鳞状非小细胞肺癌患者1:1:1随机分为阿替唑仑单抗（Tecentriq）和卡铂加紫杉醇（a臂）；阿替唑仑单抗、卡铂和紫杉醇加贝伐单抗（Avastin；B臂）；或卡铂、紫杉醇和贝伐单抗（C臂）。这是[集中在]B组和C组的比较。
用于意向治疗（ITT）野生型人群那些没有anegfroralk突变的人在OS中有明确的证据，B组为19.2个月，C组为14.7个月。如果你加上所有患者，包括那些有egfrandalk突变的人，B组和C组的中位OS分别为19.8个月和14.9个月。这4种药物方案仍有益处。
如果你看亚组分析，这就是它有趣的地方。绿色荧光抗体阳性的患者似乎有一个操作系统的好处，即对B臂不可估计，对C臂为17.5个月，但危险比（HR）跨越1。这不是ITT分析，FDA也没有批准这组患者接受4种药物的治疗。阿替唑单抗联合卡铂、紫杉醇和贝伐单抗的标签适用于egfrandalkwild型患者。然而，有人讨论说，这是唯一的研究表明，在进展期后，PFS甚至OS对这些患者可能有益处。很多人认为这是我们应该选择的治疗方案，而其他人则不相信我们已经准备好了测试数据，我们可以保存在手上。如果我们做了测试，我们就不会输了。
治疗的选择是什么临床试验中发生的事情不一定转化为社区中发生的事情。这就是为什么以社区为基础的三期肺癌试验如此困难的原因之一，因为实践模式如此多样化。没有标准化的治疗方法。
他接受顺铂/依托泊苷治疗，同时接受胸部放疗和随访影像显示部分反应，原发灶和淋巴结病变缩小。
患者在达到治疗标准后是否需要进一步治疗部分响应（PR）？
患者接受顺铂/依托泊苷并通过放射治疗。他接着有了一个PR。这使我们了解到我们现在正在做的事情，这是太平洋研究的基础。8第三阶段试验包括晚期，不能切除的疾病和良好功能状态的第三阶段患者。他们在化疗后6周内随机分为杜瓦卢单抗组和安慰剂组。主要终点是PFS和总生存率。
杜瓦鲁单抗治疗的患者中位PFS为17.2个月，安慰剂组为5.6个月。我不明白为什么接受化疗的手臂上的PFS中值是5.6个月。从我们通常看到的情况来看，这些病人表现不佳，我们不知道原因。尽管如此，这些患者被很好地分层和随机分组。
这项试验的重要部分是24个月的OS率，杜瓦鲁单抗组为66.3%，安慰剂组为55.6%。HR为0.88，P值为0.005。这些曲线清楚地分开，并在操作系统效益方面留下了明显的印象。
在太平洋研究中，是否有亚组受益更多或更少的durvalumab？
对于化疗前PD-L1状态为1%的患者，PFS和OS-HR交叉1。这就是为什么我认为这个病人群体不应该接受杜瓦卢单抗，但在这种情况下，这是一个有争议的问题，因为这项研究没有统计上的力量来研究这个问题。尽管如此，大多数HR还是倾向于使用免疫疗法进行干预。
这项试验关注的另一个有趣的问题是在试验前14天内接受化疗放疗的患者，而在试验前14天以上接受化疗放疗的患者。在给药免疫治疗前，试验时间长达6周。HR曲线显示，那些在2周内接受化疗和免疫治疗的患者似乎表现得更好。我不确定那里是否有价值，但这是要讨论的问题。如果你能尽早给病人进行免疫治疗，这项试验表明它可能会转化为更好的结果。我会尽快给我的病人进行免疫治疗，但是化疗后可能会有困难。有些人可以做到，但他们不是大多数。
引用：
Reck M，Rodriguez Abreu D，Robinson AG，et al；KEYNOTE-024调查员。培溴利珠单抗与化疗治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌的疗效比较。2016年；375（19）：1823-1833年。doi:10.1056/NEJMoa1606774。Gilberto L、Wu Y-L、Kudaba I等。Pembrolizumab（pembro）与铂类化疗（chemo）作为晚期/转移性非小细胞肺癌的一线治疗，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）>1%：开放标签，3期KEYNOTE-042研究。临床肿瘤学杂志，2018；36（suppl；Abst-LBA4）。ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA4。Paz Ares LG、Luft A、Tafreshi A等。卡铂紫杉醇/nab紫杉醇（化疗）联合或不联合培溴珠单抗（培溴珠单抗）治疗转移性鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床研究
