HER2阳性乳腺癌的治疗模式可能会在未来几年内改变，因为将新药物与当前的护理标准进行对比的从头到脚的研究开始产生结果，Sara A.
Hurvitz医学博士说.
Sara A.Hurvitz，医学博士
Sara A.Hurvitz，医学博士
Sara A.Hurvitz，医学博士
Sara A.Hurvitz说，在未来几年内，HER2阳性乳腺癌的治疗模式可能会改变，因为将新的药物与当前的治疗标准进行对比的逐头研究开始产生结果，乳腺癌临床研究主任Hurvitz说，目前正在临床试验中评估的MD.
较新的药物包括口服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）尼拉替尼（Nerlynx）和图卡替尼（ONT-380）、抗体-药物结合物曲妥珠单抗德鲁昔康（DS-8201）和单克隆抗体margetuximab（MGAH22）加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院医学助理教授，在第36届年度乳腺会议（MBCC）上发表了一篇关于治疗晚期HER2阳性疾病的当前和新策略的演讲，
，Hurvitz回顾了涉及这些药物和其他新兴药物的关键数据。“将这些新药物与标准护理进行比较的从头到脚的研究才刚刚开始，”Hurvitz在演讲前接受采访时说。“因此，在5到10年的时间里，这些分子中的1到2个可能会挑战我们现在的一线或二线标准，Hurvitz在她的会议摘要中说，如果他们的益处和毒性比我们的标准疗法更好，
开发新的HER2靶向性策略的动力来自于克服治疗抵抗的需要，这在大多数服用曲妥珠单抗（赫赛汀）的患者中产生。尽管有多种HER2导向的治疗方法，“但在过去的几年里，发现的速度加快了，导致出现了多种新的药物进入临床试验，其中许多药物在早期试验中取得了令人满意的结果，Hurvitz说：
Hurvitz在采访中指出，目前HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗标准仍然是HER2联合pertuzumab（Perjeta）和trastuzumab加化疗。克利奥帕特拉的研究表明，与安慰剂加曲妥珠单抗和多西紫杉醇相比，在曲妥珠单抗和多西紫杉醇中加入珀图珠单抗可使中位总生存期（OS）提高近16个月。Hurvitz说，这三组患者中位OS延长至56.5个月，而标准治疗组为40.8个月（HR，0.68；95%CI，0.56-0.84；P=0.0002）。大多数患者的
应该是一线治疗。她说：“在乳腺癌的治疗上有很多争议，但这是一个没有争议的领域。”
同样，在以曲妥珠单抗为基础的二线治疗中，患者应该接受阿多曲妥珠单抗emtansine（T-DM1；Kadcyla）。在第三阶段EMILIA试验中，比较抗体药物结合物或拉帕替尼（Tykerb）加卡培他滨，T-DM1延长中位OS 5.8个月（分别为30.9个月和25.1个月）。因任何原因死亡的HR为0.68[95%可信区间，0.55-0.85；P<0.001]，且与较少的不良反应相关。2 Hurvitz指出，在T-DM1后继续使用基于拉帕替尼的治疗。“KdspeNeratinib”
“
就发展而言，最先进的新HER2方案是Neratinib，该方案于2017年7月批准用于成人早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗的扩大辅助治疗。在ExteNET试验中，接受尼拉替尼治疗的患者24个月的无创生存率（iDFS）为94.2%，而接受安慰剂治疗的患者为91.9%（HR，0.66；95%CI，0.49-0.90；P=.008）。3
尼拉替尼的益处在激素受体阳性的患者中更为明显，iDFS为95.6%，安慰剂为91.5%。在淋巴结方面，4个以上阳性淋巴结的患者有较高的iDFS获益率尼拉替尼组与安慰剂组比较（91.4%对87.3%，与阴性淋巴结或1-3阳性淋巴结的患者相比。3
三期NALA试验比较了尼拉替尼加卡培他滨和拉帕蒂尼加卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效，这些患者在HER2定向治疗的2个或2个以上既往治疗方案中失败。总的来说，621名患者被随机分为1:1，接受尼拉替尼240毫克/天，加卡培他滨1500毫克/平方米/天，2剂，或拉帕替尼1250毫克/天，加卡培他滨2000毫克/平方米/天，2剂。
尼拉替尼方案在统计学上显著改善（P=.0059）根据Puma Technology公司的数据，与拉帕替尼和卡培他滨相比，中心证实的无进展生存期（PFS）尼拉替尼的制造商4尼拉替尼的联合治疗也提高了总生存期，但没有发现差异有统计学意义（P=.21），该公司说，
的全部发现该公司表示，研究结果将在即将召开的医学会议上公布。研究结果还将提交给FDA和其他监管机构，以供批准。乳腺癌中HER2活性的图解
图。说明HER2在乳腺癌中的活性
正在研制中的药物
Trastuzumab deruxtecan
其他潜在的转化新药物尚处于开发的早期阶段，但已经在乳腺癌研究界引起了极大的兴趣。
Trastuzumab deruxtecan具有FDA突破性治疗名称，用于HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者接受了Trastuzumab和pertuzumab治疗，并在T-DM1后有疾病进展。
在该患者群体的一期研究中，根据2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上发表的研究结果，99名HER2阳性乳腺癌患者和34名HER2低病变患者中的54.5%和50.4%的RECIST 1.1标准，曲妥珠单抗-德鲁克斯替康的总有效率（ORR）得到了证实。HER2阳性定义为免疫组化（IHC）3+或原位杂交（ISH）阳性。乳腺癌被认为是HER2低表达，IHC 1+或2+表达，ISH结果阴性。5
“我们发现在非常严重的预处理乳腺癌中，客观反应率高达50%。“这些都是非同寻常的数据，”赫维茨说。她说，trastuzumab deruxtecan在HER2阳性乳腺癌中的二期研究已经完成登记，三期随机试验已经启动，许多一期研究正在进行中。
Tucatinib
像lapatinib和neratinib，Tucatinib是一种口服的TKI。然而，tucatinib只阻断HER2，与其他针对多个受体的药物相比，引起较少的脱靶效应，如皮疹和腹泻。IB期的
是一项非随机、开放标签研究的结果，在接受tucatinib联合卡培他滨治疗的可测疾病患者中，83%（5/6）有客观疗效，40%（6/15）接受tucatinib联合曲妥珠单抗治疗。在3种药物联合治疗的患者中，61%（14/23）有客观疗效。6
在脑转移患者中也有活性。在对所有组合的探索性分析中，在12例脑转移患者中，有5例（42%）观察到脑特异性反应，他们接受了推荐的第二阶段剂量300毫克，每天两次tucatinib治疗。6
“该药物不仅令人兴奋，因为其临床前活性看起来很好，与曲妥珠单抗和卡培他滨和T-DM1，但重要的是，也因为它穿过血液“脑屏障，我们在第一阶段的研究中看到了大脑的客观反应，”Hurvitz说。高达50%的转移性乳腺癌患者也会有脑转移。
二期HER2CLIMB试验正在评估tucatinib或安慰剂联合卡培他滨和trastuzumab治疗晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者的疗效trastuzumab、pertuzumab和T-DM1（NCT02614794）治疗。
Margetuximab
另一种有可能改变某些晚期HER2阳性乳腺癌治疗的研究药物是Margetuximab，一种针对HER2的Fc优化的单克隆抗体。它被描述为trastuzumab的优化版本，并具有FDA的快速追踪名称。
在第三阶段SOPHIA试验（NCT02492711）中，据开发该药物的公司MacroGenics称，与曲妥珠单抗加化疗相比，联合应用margetuximab和化疗可改善HER2阳性转移性疾病的重度预处理患者的PFS。margetuximab组的7名“Kdspe
”“Kdspe
”患者的患病风险降低了24%曲妥珠单抗组患者的进展或死亡（HR，0.76；P=.033）。在携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因的患者亚群中，与靶向治疗相比，PFS在margetuximab组中的阳性率降低了32%（HR，0.68；P=0.005）“希望S.Rugo，医学博士，一位MBCC的共同研究者和一位SOPHIA试验的主要研究者，在一份声明中说，对于转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗，他们以前接受过trastuzumab，pertuzumab和adotrastuzumab emtansine，如果margetuximab被批准，根据SOPHIA的结果，
数据显示，我相信这种药物可能成为这些患者的一种有价值的治疗选择，”Rugo补充道，他是加州大学旧金山分校的医学教授兼乳腺肿瘤学和临床试验教育主任，Helen Diller家庭综合癌症中心。
公司计划在2019年下半年向FDA提交SOPHIA调查结果，以支持margetuximab的生物制品许可证申请。
Pyrotinib
Hurvitz正在关注的另一个代理是Pyrotinib，一种在HER2阳性转移性乳腺癌中显示抗肿瘤活性的不可逆pan-HER受体TKI。在中国进行的一期研究中，36例患者中有18例（50%）有部分反应，4例（11.1%）有稳定的疾病≥24周，7例（19.4%）有进展性疾病。8例
在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，最好的ORR为33.3%，而在曲妥珠单抗未治疗的患者中为83.3%。任何级别的腹泻发生率都相对较高，为44%；3级腹泻是2名接受较高剂量药物的患者的剂量限制性毒性。去年，中国有条件地批准了对HER2阳性的晚期或转移性疾病患者与卡培他滨联合使用。它已经在几个试验中被研究过了，包括正在美国招募的实体瘤的一期试验（NCT 02500199），
Palbociclib组合
以及Hurvitz雷达的其他研究，是CDK4/6抑制剂Palbociclib（Ibrance）与曲妥珠单抗联合应用于晚期雌激素受体（ER）阳性/HER2阳性乳腺癌。在SOLTI-1303 PATRICIA研究的初步结果中，3个队列中45名患者中有19名在联合治疗6个月后无进展，其中有室腔型和非室腔型的患者中位PFS较高
