HCC领域着眼于超越单代理检查点封锁以提高生存率

Michael A.

Morse,医学博士,FACP,MHS,重点介绍了目前正在进行的肝癌研究,并预测了在这个领域未来的治疗可能是什么样的.

Michael Morse,医学博士,FACP,MHS

Michael Morse,医学博士,FACP,MHS

肝细胞癌(HCC)的研究在短时间内取得了长足的进展,因为过去几年中出现了新的治疗药物,这些药物以前没有其他选择,Michael a.Morse,医学博士,FACP说,MHS公司。现在,这个空间的定位是超越使用单代理检查点封锁来提高生存率。

“我们现在可能正处在一个时代,在这个时代,我们可能很快就会看到不太先进的病人的数据,[对他们来说]使用检查点封锁或检查点封锁结合局部区域治疗,或做手术,”莫尔斯说。“即使是构成一线(治疗)的概念也在改变,许多患者过去接受局部区域治疗。现在可能是检查点封锁发挥重要作用的一个领域。

直到几年前,索拉非尼(Nexavar)一直是FDA批准的唯一一种一线治疗晚期疾病的药物。在与其他药物进行了几次阴性试验后,lenvatinib(Lenvima)进入了一线领域,并且在第三阶段的REFLECT试验中显示其不劣于索拉非尼。随着2018年8月FDA的批准,HCC患者终于有了另一个一线治疗选择。

二线也是一个以前没有标准选择的区域,现在有2个FDA批准的酪氨酸激酶(雷戈拉非尼b[Stivarga]和最近批准的,卡波坦尼[Cometriq]和2种抗PD-1疗法(nivolumab[Opdivo]和pembrolizumab[Keytruda])。

也在二线环境中热切期待的是FDA对ramucirumab(Cyramza)的审查,据Morse说,与市场上其他药物不同的是,它是一种与VEGFR2结合的重组单克隆抗体,可能有生物标记物。在第三阶段REACH-2试验中,与安慰剂相比,接受索拉非尼治疗的甲胎蛋白(AFP)水平至少为400 ng/mL的患者的总体生存率(OS)有所提高。

在接受Duke Cancer Institute的医学肿瘤学家Morse的采访时,重点介绍了目前正在进行的关于肝癌的最新研究,并预测了未来在这一领域的治疗前景。

靶向肿瘤学:在肝癌患者的治疗方面有哪些最新进展

Morse:HCC最近确实发生了巨大的变化。很长一段时间以来,对于晚期疾病,我们基本上只有索拉非尼,而每一种随之而来的药物都不能对抗它。对于一线治疗,重要的进展是lenvatinib在REFLECT试验中与sorafenib相比在总生存率方面表现出非劣效性。还有其他几个终点也有有趣的结果。lenvatinib有更好的PFS和更好的应答率。这些药剂的毒性略有不同。这两种方法都适用于一线治疗,因此,我将与患者讨论这两种方法。现在,至少还有另一种药物可供患者使用,至少在次要终点,它比索拉非尼有一些优势。

靶向肿瘤学:你能和拉姆西鲁单抗讨论一下最近的数据吗?这个探员有什么希望?

Morse:在二线设置中,我们现在有2个FDA批准的TKIs—regorafenib(Stivarga)和cabozatinib(Cabometyx)-我们有2个FDA批准的免疫疗法pembrolizumab(Keytruda)和nivolumab(Opdivo)。你可能会认为没有更多的药物,但当然,有几个药物仍在研究中。最远的到达终点的是幻觉。拉美西鲁抗体(与其他药物)可能有一些不同之处在于,它不是TKI,也不是免疫疗法;它与VEGFR2结合。而且,它的副作用是非常不同的比其他疗法好。这项研究最初是在REACH试验中进行的,在这项研究中,与之前接受过索拉非尼治疗的所有患者的安慰剂相比,它并没有达到终点。因为它没有达到终点,[调查人员]很自然地试图找出,为什么它不起作用?我们现在有了所有其他有效的疗法,有什么不同吗?”他们发现AFP水平高的患者,特别是高于400纳克/毫升的患者,似乎确实从药物中获益,甚至有一个潜在的生物学解释是,具有高基线AFPs的肿瘤组似乎也有转录谱,提示生长因子信号和VEGF/VEGFR2途径可能影响对ramucirumab的敏感性。可能是AFP高的情况下发现了肝癌的一个特殊亚组。

研究人员回去后决定,“让我们对AFPs大于400 ng/mL的患者进行REACH-2试验。”在该试验中,患者被随机分为接受拉美西鲁或最佳支持治疗/安慰剂的患者。在这种情况下,拉美西鲁确实达到了终点,显示出更好的操作系统和全氟辛烷磺酸。有趣的是,如果它得到了FDA的批准,这会是专门针对那些AFP高的患者吗?它会开辟出那个特殊的市场吗?会不会是以前有过TKI,只是不能忍受TKI的人,或者他们可能会有免疫治疗的禁忌症,或者因为什么原因觉得不是很好的免疫治疗候选者?或许他们以前也曾接受过这些药物的治疗,但这将为仍有良好表现的患者提供另一个机会,让他们转向另一种治疗。

靶向肿瘤学:您对彭布罗利珠单抗的KEYNOTE-240试验有何看法

Morse:KEYNOTE-240试验确实试图以随机的方式表明,彭布罗利珠单抗对接受过全身治疗的患者具有更好的OS和无进展生存率(PFS)。这项研究的重要性在于,到目前为止,我们只有来自免疫治疗的单臂试验的数据。

和nivolumab,我们有CheckMate-040,在那里,根据亚组的不同,该药物的应答率在15%到20%之间。这些都是持久的反应,足以使之前接受过索拉非尼治疗的患者获得FDA批准的药物使用。

同样,KEYNOTE-224,pembrolizumab的单臂试验显示了非常相似的反应率数据。因此,当我们用这些非常初步的数据来治疗患者时,我们想知道:与其他疗法或最佳支持治疗相比,它真的显示出益处吗?KEYNOTE-240试验就是试图回答这个问题。首先,[结果]只是作为新闻稿发布在公司网站上。我们没有以同行评议的方式公布数据,但有消息称试验“没有达到终点”。然而,如果你看数据,它对总体生存率和无进展生存率显然是方向性的阳性,但它没有达到预先指定的统计计划的统计显著性。对我来说,这些数据与之前的数据相结合,表明培溴利珠单抗显然仍然具有活性,而且它仍然是二线治疗的选择之一。

靶向肿瘤:有没有什么您对其结果感到兴奋的特定试验

Morse:当然,每个人都在等待的是CheckMate-459试验,这是一项随机临床试验,评估在一线接受nivolumab和sorafenib治疗的患者。到目前为止,我们已经希望得到这些数据,但我怀疑,这需要一段时间,这反映出肝癌患者的总体情况正在好转。如果这对nivolumab是一个积极的研究,那就打开了所有其他研究的闸门

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