John M.
Burke，医学博士，回顾了他在治疗慢性淋巴细胞白血病患者时考虑的治疗方案以及影响他临床决策的因素.
John M.Burke，医学博士
John M.Burke，医学博士
，在一个针对肿瘤的基于病例的同行观点活动中，John M.Burke，医学博士，与一组医生一起回顾了他在治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者时考虑的治疗方案以及影响其临床决策的因素。伯克，洛基山癌症中心美国肿瘤网络血液学研究项目副主席，根据2例CLL患者的情况讨论了这些治疗选择，一位新诊断的病人和另一位进行性疾病的病人。
病例1
一位75岁的妇女报告了她左上象限的体重减轻和丰满症状。既往有高血压和高胆固醇血症病史，均经药物控制，体检显示
，腋窝淋巴结中度病变，脾脏在肋缘下约4cm处可见。除此之外，她看起来很好，并继续她的日常活动。
她的实验室结果是显著的，白细胞（WBC）计数为48000/&mu；L和73%的淋巴细胞；血红蛋白（Hb）水平为9.1g/dL；血小板，125000/&mu；L；绝对中性粒细胞计数（ANC），1800/&mu；L（在正常范围内；WNL）；乳酸脱氢酶（LDH），250u/L；和β2微球蛋白（4.2µ；g/L）。流式细胞仪显示CD5阳性、CD19阳性和CD23阳性细胞。同时，荧光原位杂交（FISH）检测发现11q缺失（del[11q]），
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分子分析表明她是ighvunmutated和tp53野生型。进行骨髓活检，CLL显示弥漫性浸润。
请在陈述时描述患者的情况。
这是一名75岁女性，她出现体重减轻和左上象限充盈。她的既往病史以高血压和高脂血症著称。经检查，她腋下淋巴结肿大，肋骨下4厘米处可触及脾脏乳头。她外表健康，是一位功能性强、活泼、健康的女性。
她的实验室结果显示，她的白细胞计数为48000，主要由淋巴细胞组成。她的血红蛋白是9.1，有轻度血小板减少。β2微球蛋白为4.2μg/L，流式细胞仪显示具有典型CLL谱的单克隆B细胞群。她的鱼显示del（11q），她的ighv突变状态检测结果显示为未突变。分子测试显示她没有ATP53突变（这是野生型）。骨髓活检显示CLL弥漫性浸润。
对于新诊断的CLL患者，您通常采用什么方法
我并不是每一个CLL患者都检测骨髓。我只在临床试验需要的时候做，根据我的经验，现在需要的临床试验更少了。我有病人，我正在进行治疗，没有做骨髓，只是运行这里列出的测试。该患者符合开始治疗的要求：她有症状性脾肿大和贫血。
基于国家综合癌症网络（NCCN）的建议，该患者的最佳治疗方案是什么
”
NCCN有一个不删除17p的患者的治疗路径[del（17p）]，有一个完整的del（17p）患者的单独列表。他们通过突变状态和共病来分解它。对于被认为虚弱的患者、年龄≥65岁或更年轻且有明显合并症的患者以及没有合并症的年轻患者，推荐适当的疗程。1
CLL11试验比较了氯霉素加奥比妥珠单抗（Gazyva）和氯霉素加利妥昔单抗，并将奥比妥珠单抗这些数据是几年前的老了。以奥比努珠单抗为基础的联合治疗无进展生存率（PFS）更好。奥比努珠单抗在改善PFS方面优于利妥昔单抗。当这些数据最初被显示出来时，总体存活率（OS）没有差异，但随着去年在第23届欧洲血液学协会大会上的一次陈述而发生了变化。与利妥昔单抗相比，奥比努珠单抗的OS出现了一点小的差异。
我看到很多[临床医生]使用单一药物利妥昔单抗治疗CLL患者。这从来不是NCCN的标准，但我想很多医生在实践中都是这样做的。第一次给药的标准剂量为375mg/m2，此后逐渐增加到500mg/m2。
的中位随访期为59.4个月，奥比努珠单抗的中位PFS为28.9个月，利妥昔单抗的中位随访期为15.7个月（HR为0.49；95%CI为0.41-0.58；P<0.0001）。下一次治疗的时间更长，奥比努珠单抗的手术效果更好。
您认为伊布替尼（Imbruvica）单独或与其他药物联合治疗该患者吗
”
共振-2研究在美国不是一项[广泛]流行的研究[其中病人被随机分为氯霉素或伊布替尼]。显然，ibrutinib的PFS明显优于氯霉素。这一结果发表在4年前的《新英格兰医学杂志》上，并有助于FDA批准所有CLL.4
患者的ibrutinib。共振-2的亚组分析与我们的患者有关，他们有del（11q）和未突变的ghv。如果你看PFS的Kaplan-Meier曲线，ibrutinib总是比氯霉素好。使用伊布替尼时，del（11q）对预后无明显影响。对于突变状态也是如此。突变或未突变的GhVDID对患者的预后并没有太大的影响。然而，使用氯霉素，未突变的GHV患者的预后更差。在第61届美国血液学会（ASH）年会上，无论患者的病情如何，伊布替尼均优于氯霉素。
，提交的一项主要研究是联盟A041202，该研究已发表在《新英格兰医学杂志》（2018年12月）上。这是第一个比较伊布替尼和化疗作为初始治疗的研究。未经治疗的CLL患者年龄≥65岁。他们被随机分为苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR），伊布替尼单独，或伊布替尼加利妥昔单抗。主要终点是PFS。结论是，在所有患者中，含有伊布替尼的方案与作为附加治疗的BR相比，改善了PFS。5
您可能从中得到的第二个结论是，添加利妥昔单抗没有多大作用。ibrutinibrituximab曲线和ibrutinib单独曲线在PFS方面是重叠的（HR，1.00；95%CI，0.62-1.62；P=.49）。在BR臂中添加利妥昔单抗。
是没有帮助的，2年的PFS估计值为74%，而单独使用ibrutinib为87%，使用ibrutinib加利妥昔单抗为88%。最后两个没有区别。对于OS，ibrutinib臂和BR臂之间没有显著差异。所以，如果你让BR开始，这并不是世界末日，因为你可以在以后给ibrutinib，你不会失去任何操作系统。
案例1（续）：
患者是每天服用420毫克ibrutinib开始的。
使用时观察到的一些毒性是什么伊布替尼？”BR组
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≥3级血液学不良事件（AEs）较高，而ibrutinib组
≥3级非血液学AEs较高。想想腹泻，心房颤动，感染和高血压。人们在ibrutinib上的时间也更长。
是否可以考虑其他ibrutinib组合
另一项重要研究另一项比较伊布替尼和化学免疫疗法的随机试验，即SH被阐明。根据CLL11试验，这次的对照组是奥比努珠单抗加氯霉素，调查组是奥比努珠单抗加伊布替尼。关键点在于，氯霉素通常持续6个周期，即在CLL11中是如何进行的，而伊布替尼口服药则一直持续到进展或不可接受的毒性。治疗时间有点不平衡，但两臂的奥比努珠单抗为6个周期。6
伊布替尼加奥比努珠单抗与氯霉素加奥比努珠单抗相比，PFS有显著改善。值得注意的是观察卡普兰-迈耶曲线开始分离的时间。在头6到9个月，当队列中的每个人都在接受治疗时，曲线是重叠的。记住，氯霉素在6个月后停止，很快就开始分离了。一部分好处是你有一个更好的药物与伊布替尼，但另一个好处是，你可以做更长的治疗伊布替尼和化疗。ibrutinib比其他药物更好的一个特点是它可以继续并且不会消灭骨髓。
在一个亚组分析中，高危患者包括所有del（17p）、del（11q）、tp53突变或未突变的ghv患者，被分组在一起，并且[研究人员说]，“让我们看看结果如何。”果然，结果大不相同。肿瘤≥5cm的肿大性疾病患者的病情略重于小于5cm的肿瘤患者。我不确定这是否会对我对病人的治疗决定产生很大的影响，但这是一个有趣的观察：淋巴结肿大≥5cm的病人可能比非肿大的病人有不好的预后。
一个关于illay的预后总结显示，PFS的中位数不是用伊布替尼治疗。30个月的PFS为79%，对照组为31%。两臂最常见的毒性包括血小板减少和中性粒细胞减少，与治疗相关的死亡很少见。
你对伊布替尼作为初始治疗有何看法？你是联合使用还是单独使用？
这个病人是从伊布替尼开始的，我认为这是合理的。奥比努珠单抗已获得FDA批准，伊布替尼用于一线治疗，但利妥昔单抗没有。你也可以单独和伊布替尼一起去。是否添加obinutuzumab是一个判断的问题。
一些可怕的数据是在ibrutinib被用作最后手段的时候从德克萨斯大学MD安德森癌症中心出来的。他们显示，如果你停止使用伊布替尼，中位生存期约为3个月。7如果我们停止使用伊布替尼，病人的情况就很糟糕。我不认为这在当今时代是真的，因为我们使用伊布替尼的时间要早得多；我们看不到这些爆炸性的进展。
您如何管理与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂同时服用血液稀释剂的患者
我有一个Waldenstrom巨球蛋白血症的病人，他太虚弱，不能接受化疗，所以我给她服用了阿卡拉布丁（Calquence），尽管她最近深静脉血栓形成需要利伐沙班（Xarelto）。我们离她出院还有一个月，她有腹膜后出血。她挺过去了，但并不好玩。我在伊布替尼和华法林又有一个病人多年了，她已经死在家门口了。她实际上报名了临终关怀医院，但后来决定让我给她上伊布替尼。是的，现在她在4年后的大部分时间里对伊布替尼和华法林都很好。
下一行的治疗方案是什么
”
如果这个病人在伊布替尼上有进展，那么venetoclax（Venclexta）将是一个选择。其他的选择是CD-20安提波呼吸道感染，体重增加，关节痛，恶心，咳嗽。与伊布替尼相比，阿卡布拉替尼更容易引起头痛。我提醒病人注意这种毒性，但随着时间的推移，这种毒性会越来越好。
这个词一直以来都是这样的，即用阿卡布拉替尼可以减少出血，似乎减少房颤。一项随机试验正在比较阿卡布丁和伊布汀在复发性慢性淋巴细胞白血病中的疗效，尽管我们还不知道结果[NCT 02477696]。我目前的观点是，我现在不知道阿卡拉布丁是否能减少出血。
病例2
一名62岁的男子在6年前被诊断为慢性淋巴细胞白血病，他在常规随访中报告说疲劳加剧。诊断时，流式细胞术显示CD5阳性、CD19阳性和CD23阳性的单克隆细胞群。鱼类检测显示del（17p），分子分析显示为突变型，TP53野生型。他最初用伊布替尼治疗4年，并获得稳定的部分缓解。
的体格检查，他现在表现为颈部淋巴结病变，约4厘米，他的脾脏在左肋缘下约5厘米处可见。实验室结果显示，白细胞计数为153000/&mu；L，淋巴细胞占73%（绝对淋巴细胞计数，112000/&mu；L）；血红蛋白，9.1g/dL；血小板，125000/&mu；L；ANC，1800/&mu；L（WNL），乳酸脱氢酶，250u/L，β2微球蛋白4.2µ；g/L.
您是否对伊布替尼进展的患者进行了额外的分子检测
”
不。对我来说，重要的是[只有]你要启动一个二线BTK抑制剂，它在BTK上有一个不同的结合位点，你想知道它们是否有突变。对于威尼斯人或伊德利西布来说，他们是否有信仰并不重要。治疗方案有venetoclax、PI3K抑制剂、duvelisib（Copiktra）、idelalisib、del（17p）患者化疗或靶向治疗。
该患者是否是第二行venetoclax的良好候选者
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I指的是最初的二期试验，该试验已被批准为del（17p）患者的CLL方案。他们做了通常的上升阶段，主要终点是ORR。共有107例患者，ORR为85%。最常见的毒性表现为中性粒细胞减少（40%）、感染（20%）、贫血（18%）和血小板减少（15%）。
了解肿瘤溶解综合征（TLS）的危险分层很重要。我想每个人都知道你应该住院治疗一个正在接受第一剂威尼斯泻药的高危病人。高危疾病是指任何淋巴结≥10厘米，或淋巴结≥5厘米，加上淋巴细胞计数≥25×109/L。
如果你要在高危患者中使用维尼托克司，你要给它们水合。我所做的就是晚上把它们放在医院里，让它们开始补水。我第二天一早去TLS实验室，中午去TLS实验室，第二天早上再去TLS实验室。然后，如果没有TLS，他们可以在第二天早上回家。结果是大约48小时的住院时间。
MURANO试验包括了以前接受过化疗然后复发的患者。10它是关于BR与venetoclax加利妥昔单抗的比较。如果反应持续时间至少为2年，则允许使用苯达莫司汀。分层由del（17p）完成。这里没有人单独接受伊布替尼作为初始治疗；这都是先前的化疗。
值得注意的亚组分析是在del（17p）患者中，但基本上这里的每个亚组都显示了用venetoclax的改善。在没有病人亚组，包括del（17p）的病人中，Venetoclax的情况更糟。
在这种情况下可以使用哪种PI3K抑制剂
DUO研究，duve的随机试验ws.abbvie.com/news/abbvie-announces-positive-results-from-cll14-phase-3-trial-evaluation-venetoclax-combination-as-first-line-therapy-with-fixed-duration-treatment-in-patients-with-chronic-lymphocytic-leukemia.htm.公布cll14-phase-3-trial-evaluation。2011年5月1日访问西摩JF、Kipps TJ、Eichhorst B等。威乐妥昔单抗治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（英文）。2018年；378（12）：1107-1120。内政部：1056/NEJMoa1713976。”
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