随着酪氨酸激酶抑制剂的发展，EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗已经经历了显著的改善，但是促进疾病复发的耐药机制已经破坏了这些革命性药物的成功，Katerina A.
Politi博士在2019年ASCO年会上说.
对两种新型抗药性药物的早期发现进行了综述.
Katerina A.Politi，博士
Katerina A.Politi，博士
随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展，对gfr突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗有了显著的改善，但促进疾病复发的耐药机制已经破坏了这些药物的成功耶鲁大学医学院病理学副教授波利蒂对听众说，革命代理人，Katerina A.Politi博士，在2019年ASCO年会上说，1
对于突变型疾病中畸变的性质和演变还不清楚。她指出，T790M是第一代和第二代TKIs患者中最普遍的获得性抗药性突变。现在，以T790米为目标的osimertinib（Tagrisso）正在改变这一局面，Politi说：
“当第三代酪氨酸激酶抑制剂被用于一线和二线时，我们真的处于开始了解其抗药性机制的初始阶段。”。她说：“尽管在治疗原发性肺癌方面取得了这些进展，但耐药性仍然是治疗的主要障碍。”
代表着治疗模式的一个重要进步。该药物最初于2015年批准用于转移性T790M突变阳性NSCLC患者。2018年4月，FDA扩大了它的适应症，包括对肿瘤中含有grexon 19缺失或第21外显子L858R突变的转移性疾病患者的一线治疗。
在一线环境中使用第一代或第二代TKIs已导致10到15个月的无进展生存期（PFS）和反应波利蒂说，这一比例约为70%。使用第三代TKI一线药物osimertinib，PFS已延长至19个月，应答率已增长至约80%。
除了获得T790M突变外，对TKI治疗的抵抗机制包括2个扩增、MAPK/PI3K通路改变，组织学向小细胞肺癌或上皮间质转化，癌基因融合。通过奥西米替尼治疗，新的耐药突变已经被确定。其中包括C797X、L718Q和G724S，在一线和二线奥西莫替尼治疗后；在二线治疗后发现G796X和L792X的额外突变。
然而，Politi指出，关于TKI抗性突变的知识是不完整的。她说：“我们要做的第一件事就是真正识别出所有的突变和机制，这些突变和机制都是靶向机制，可以赋予欧西米替尼耐药性。”。“我们需要了解基线突变与耐药机制之间的关系。”
Politi描述了正在进行的研究的两个中心方向：对抗靶向性受体依赖的TKIs耐药机制，以及在没有靶向性耐药的情况下找到攻击TKI耐药肿瘤的方法突变。
在已知的遗传靶点领域，研究者们正专注于样本化，在对第一代和第二代TKIs耐药的肿瘤中发现5%到10%，在对第三代TKIs耐药的肿瘤中可能存在15%到20%。1
两种新疗法的早期发现
JNJ-61186372
一种显示早期症状的新抗体JNJ-61186372是一种针对性的双特异性抗体。在Politi的陈述之后，Eric B.Haura，医学博士，报告了正在进行的人类第一阶段研究（NCT 02609776）的最新发现。2
这项研究试图招募345名参与者，分两个阶段进行。第一部分试图确定适当的剂量，招募了pat在6.4mg/kg剂量时，4级血小板减少3例。一名患者在5.6毫克/千克剂量下出现3级发热性中性粒细胞减少和4级血小板计数下降。
Jänne说，该试验将继续进行5.6毫克/千克的队列，计划在今年晚些时候扩大剂量。他说，靶向基因3的策略可能比寻找个体突变更实际。
“开发对抗所有个体耐药机制的疗法可能是不切实际的，如果不是不可能的话。同样，在具有多种耐药机制的患者中，”Jänne说。“另一种策略是开发一种广泛有效的方法来对抗所有形式的抵抗，并且对抵抗机制本身不可知。”
引用：
Politi K.我们如何在gfr突变体NSCLC中克服TKI抵抗？会议地点：美国临床肿瘤学会2019年年会；2019年5月31日-6月4日；伊利诺伊州芝加哥。meetinglibrary.asco.org/record/175039/slide。Haura EB、Cho BC、Lee JS等。JNJ-61186372（JNJ-372），anEGFR-cMet双特异性抗体，inEGFR驱动的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。会议地点：2019年美国临床肿瘤学会年会；2019年5月31日-6月4日；伊利诺伊州芝加哥。摘要9009。meetinglibrary.asco.org/record/174459/abstract。Jä；nne PA、Yu HA、Johnson ML等。抗EGFR-TKI、EGFRm-NSCLC的HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402的安全性和初步抗肿瘤活性。会议地点：美国临床肿瘤学会2019年年会；2019年5月31日-6月4日；伊利诺伊州芝加哥。摘要9010。meetinglibrary.asco.org/record/174523/摘要
