在对靶向肿瘤学的采访中，Andrew X.
Zhu，医学博士，FACP，讨论了REACH-2试验的结果，以及对先前未通过sorafenib治疗的晚期HCC和高AFP水平患者批准单一治疗的意义.
Andrew X.Zhu，医学博士，FACP
Andrew X.Zhu，医学博士，博士，FACP
单抗（Cyramza）被fdafo批准用于治疗肝细胞癌（HCC）患者，这些患者的甲胎蛋白（AFP）水平高达400 ng/mL或更高，并且之前在一线接受过索拉非尼（Nexavar）。在这项批准之前，这个特殊亚组的患者在索拉非尼治疗进展后的治疗选择有限，且已知预后不良。
这项批准是基于国际双盲安慰剂对照多中心III期REACH-2试验的结果，其中292名患者被随机分为接受拉姆西鲁或安慰剂的最佳支持治疗。虽然这是一个相对较小的样本量，但所有患者的AFP≥400 ng/mL，并且疾病进展与前线索拉非尼有关。
在进展或对前线索拉非尼不耐受的患者中，中位总生存期（OS）在拉姆西鲁单抗组为8.5个月，而安慰剂组为7.3个月（HR，0.71；95%置信区间，0.53-0.95，P=.020）。无进展生存期（PFS）分别为2.8个月和1.6个月（HR，0.452；95%CI，0.339-0.603；P<0.0001），也有利于ramucirumab臂。
总的来说，ramucirumab耐受性良好。有一些与治疗相关的不良事件（AEs）；在REACH-2试验中，最常见的≥3级AEs包括高血压和低钠血症。特别关注的3级以上不良事件包括肝损伤/衰竭、高血压和出血/出血。约有10%的患者因AEs停止了对支抗的治疗。
“临床医生需要知道如何处理与这种特殊药物相关的高血压，”Andrew X.Zhu医学博士说。“这样，我们就可以开始体验如何在实践中非常有效地应用这种药物。我认为这显然代表了一个非常好的治疗选择，对于索拉非尼失败的患者，无论是索拉非尼进展还是不能耐受索拉非尼，但在血液测试中也有至少400 ng/mL定义的高基线AFP水平，哈佛医学院医学教授，麻省总医院癌症中心肝癌研究主任，讨论了REACH-2试验的结果，以及对先前未通过索拉非尼治疗的晚期HCC和高AFP水平患者批准单一拉美西鲁治疗的意义。
靶向肿瘤学：在REACH-2和批准拉美西鲁治疗之前，这个病人群体的治疗环境是什么样的？”
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，Zhu：如你所知，在过去的2-3年中，我们在晚期肝癌治疗方面取得了一些进展。在一线，我们有索拉非尼，但最近，我们进行了非劣效性试验，证明了lenvatinib（Lenvima），另一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其靶点抑制曲线略有不同，也可以改善操作系统，而且在操作系统方面也不亚于索拉非尼。在二线设置中，
，我们最初有雷戈拉非尼（Stivarga）治疗进展为索拉非尼的患者。随后，我们发现了另一种靶向抑制谱不同的TKI，即cabozantinib（Cabometyx），也被批准用于索拉非尼失败的患者。有趣的是，FDA实际上根据在第二阶段试验中观察到的持久反应，加速批准了两种检查点抑制剂nivolumab（Opdivo）和pembrolizumab（Keytruda）。我们已经知道我们有很多治疗方案，但是，尽管我们有所有这些治疗方案，这种疾病的预后仍然很差，特别是对于AFP水平基线较高的患者。我们可以定义这个群体的AFP水平至少为400纳克/毫升ramucirumab基于REACH-2试验？
Zhu：继最近几项药物获得批准后，我认为在这一人群中添加拉美西鲁肯定会为患有这种致命疾病的患者带来另一种治疗选择。我们的研究真正代表了第一个i生物标记物选择的基于人群的阳性III期试验。我们能够证明，在AFP基线水平较高的患者中，拉美西鲁肯定能提高生存率。这个人群代表一个预后很差的亚组，治疗选择非常有限；我们认为，在这一人群中加入拉美西鲁能带来更多的治疗选择，以提高这些患者的生存率。
靶向肿瘤学：将拉美西鲁纳入临床实践的下一步是什么
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Zhu：显然，临床医生需要知道这种药物的作用机制和预期的安全性。这是一种典型的抗血管生成药物，我们已经非常清楚其安全性。临床医生需要知道如何处理与这种特殊药物有关的高血压。这样，我们就可以开始体验如何在实践中非常有效地应用这种药物。我认为这显然是一个非常好的治疗选择，对于那些索拉非尼失败的患者，无论是进展到索拉非尼还是不能忍受索拉非尼，但在血液测试中也有至少400 ng/mL定义的高基线AFP水平。
这绝对代表了这个亚组人群的良好治疗选择。此外，与其他TKI相比，由于其相对知名和明显的耐受安全性，这实际上可能是一个很好的选择，对这个患者群体具有较好的耐受性。
靶向肿瘤学：您在为肝癌患者开发新药时遇到了哪些类型的挑战
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-Zhu：如何在AFP水平较高的患者中开发有效的靶向治疗或免疫治疗药物仍然是一个令人难以置信的挑战。总的来说，肝癌的药物开发仍然具有很大的挑战性，原因有几个。首先，我们仍然想确定肝癌的分子驱动因素，以便我们能够开发有效的系统靶向治疗。第二，这种疾病的分子异质性代表了在所有患者群体中发展靶向治疗的独特挑战。你必须能够根据所选择的分子特征来丰富群体，以便某一特定的靶向药物能够因其功效而得到丰富。第三，我们也知道大多数肝癌患者发生在潜在的肝硬化背景下，这实际上削弱了这些患者耐受有效全身治疗的能力。
靶向肿瘤：即使有多种治疗方案，治疗肝癌患者仍面临哪些挑战
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“”Zhu:在晚期疾病环境中治疗肝癌仍然是一个巨大的挑战。在这种疾病中，我们已经开发了许多靶向药物和免疫疗法；然而，我们仍然需要知道如何更好地界定可能从这些药物中受益的人群。换言之，我们需要识别所谓的预测性生物标记物，以便我们知道哪些人群将受益于某一特定的药物。
其次，在有多种药物可用的情况下，我们需要知道如何对这些药物进行合理排序，以便患者能够从这些药物中获得最大的利益。第三，我认为我们需要开发额外的有效药物来治疗这种疾病。我们需要确定额外的可操作的驱动信号，这样患者就可以有更多的治疗选择。
最后，我想我们已经开始探索组合策略，如何将像拉美西鲁单抗这样的药物与其他种类的药物结合起来s的药物，特别是与检查点抑制剂和其他免疫疗法，使我们可以改善疗效信号，而不损害这些患者的安全性。我认为，通过所有这些共同的方法，治疗方案将继续扩大。
的参考文献：
朱阿克斯、康YK、严CJ等；REACH-2研究人员。索拉非尼治疗晚期肝细胞癌后的幻觉和α升高；-甲胎蛋白浓度（REACH-2）：一项随机、双盲、安慰剂对照的第3阶段试验。《柳叶刀肿瘤学》，2019年2月；20（2）：282-296。doi:10.1016/S1470-2045（18）30937-9.“
