经FDA批准用于治疗转移性SCLC的彭布罗利珠单抗

FDA已加速批准单药培溴利珠单抗治疗转移性小细胞肺癌患者,这些患者在铂类化疗或铂类化疗后有疾病进展,且之前的治疗方案≥1个.

美国食品及药物管理局已加速批准单剂培溴利珠单抗(Keytruda)用于治疗转移性小细胞肺癌(SCLC)患者,这些患者在铂类药物化疗后或化疗后有疾病进展,且在其他治疗方案中≥1项。1

该批准基于第二阶段KEYNOTE-158和第Ib阶段KEYNOTE-028试验的队列结果表明,PD-1抑制剂对在铂类化疗或其他治疗方案中或之后有疾病进展的SCLC患者的总有效率(ORR;95%CI,11%-29%)为19%。ORR包括2%完全应答率(CR)和17%部分应答率(PR)。此外,在16名有反应的患者中,94%的患者的反应持续时间(DOR)大于6个月,63%的患者的DOR大于12个月,56%的患者的DOR大于18个月。反应时间从4.1个月到35.8个月不等。

加速批准取决于验证性试验的结果。

“小细胞肺癌,占所有肺癌的10%到15%,通常诊断为晚期,预后很差,并且“历史上,治疗选择是有限的,”帕特里克奥特,医学博士,临床主任,免疫肿瘤中心,达纳法伯癌症研究所,在新闻稿中说Keytruda在小细胞肺癌中的批准为患者提供了一种额外的治疗选择,其依据是KEYNOTE-158和KEYNOTE-028的临床应答率。KEYNOTE-158篮式研究(NCT 02628067)中的

,即10种肿瘤类型加上微卫星不稳定性高(MSI-H)癌症的患者,包括晚期SCLC,不考虑生物标志物状态。患者接受培溴利珠单抗200毫克静脉注射(IV)治疗,每3周一次,持续2年,直至病情恶化、毒性不可接受或研究停药。对患者进行生存随访。根据RECIST v1.1标准对主要终点进行集中评估;次要终点为无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、反应持续时间和安全性。生物标记物亚组的疗效是一个探索性终点。

符合入选SCLC队列的条件,患者有不可切除和/或转移性疾病,进展或对标准治疗不耐受,ECOG表现状态为0或1,≥1个可测量病变,用于生物标记物评估的可评估肿瘤样本,SCLC队列中无自身免疫性疾病或非感染性肺炎。

(n=107),中位年龄为63岁(24-84岁),75名患者为男性。35%(n=37)和65%的患者的心电图表现状态分别为0和1。15%(n=16)的患者有脑转移。组织学方面,类癌1%(n=1),神经内分泌肿瘤7%(n=7),小细胞癌93%(n=99)。1例患者曾接受过新辅助/辅助治疗,45例(n=42)接受过1次,34%(n=36)接受过2次,23%(n=25)接受过3次以上的治疗。

此外,39%(n=42)的肿瘤为PD-L1阳性,47%(n=50)为PD-L1阴性,14%的患者无价值。91%的肿瘤不是MSI-H,9%没有价值。

先前的结果显示,在107例患者9.3个月(范围0.5-22.3)的中位随访中,ORR为18.7%(95%CI,11.8-27.4);这包括3个完全反应CRs,17 PRs,进展性疾病262例,疾病控制率30%。未达到DOR中位数(范围2.1+至18.7+).

PFS中位数为2.0个月(95%CI,1.9-2.1),OS中位数为8.7个月(95%CI,5.6-12.0)。

PD-L1阳性人群的反应较高,ORR为35.7%(95%CI,21.6-52与PD-L1阴性组的6.0%ORR(95%CI,1.3-16.5)相比。PD-L1阳性组和阴性组的中位PFS分别为2.1个月(95%CI,2.0-8.1)和1.9个月(95%CI,1.6-2.0)。然而,PD-L1阳性亚组(14.9个月;95%CI,5.6-NR)的中位OS高于PD-L1阴性亚组(5.9个月;95%CI,3.3-10.1)。

关于安全性,所有级别的不良事件(AEs)发生在60%的患者中,AEs发生在≥10%的患者中为疲劳(14%)、瘙痒(12%),甲状腺功能减退(12%),食欲下降(10%),恶心(10%)。12%的患者出现3/4级AEs;2%的患者出现3/4级胰腺炎。此外,在安全随访期间发生了2例与治疗相关的致命不良事件,肺炎和脑病。

所有级别的免疫介导不良事件和输液反应包括甲状腺功能减退(12%)、甲状腺功能亢进(7%)、严重皮肤反应(3%)、肾上腺功能不全(2%)、肾炎(2%)、胰腺炎(2%),肺炎(2%)、结肠炎(1%)、输液反应(1%)和甲状腺炎(1%)。发生率为1%的3级免疫介导不良事件为严重皮肤反应、肾上腺功能不全、肺炎和结肠炎;发生率为2%的患者为3级免疫介导胰腺炎。在国际、非随机、多臂、Ib期KEYNOTE-028篮试验(NCT 02054806)中,

,研究人员评估了培溴利珠单抗治疗晚期实体瘤的安全性和有效性。

。SCLC队列包括163名患者,他们于2014年3月至2015年5月接受了入组筛查,其中145名患者的活检样本用于PD-L1评估。46例(31.7%)PD-L1表达阳性,15例不符合纳入标准。最终,24名患者接受了治疗。

。治疗患者的中位年龄为60.5岁(41-80岁),14名患者(58.3%)为男性。所有患者均曾接受过SCLC的化疗,87.5%的患者曾接受过≥2个疗程的化疗。所有患者都曾接受过铂和依托泊苷作为一线治疗,11名(45.8%)患者接受过拓扑替康或伊立替康的二线治疗。

患者在24个月内每2周接受10 mg/kg的培溴珠单抗,直至病情恶化、毒性不可耐受、医生决定中止治疗,或者撤销同意。

早期的研究结果也表明,在9.8个月(范围0.5-24.4)的中位随访中,数据显示培溴利珠单抗导致广泛期SCLC患者的ORR为33%;1例(4.2%)出现CR,7例(29.2%)出现PRs,其中1例(4.2%)病情稳定<6个月,3 13例(54.2%)病情进展为最佳总反应,

中位反应时间为2.0个月(1.7-3.7),中位反应持续时间为19.4个月(3.6-20.0)。此外,这些反应是持久的,在数据截止时仍有3名患者在接受治疗。

此外,中位PFS为1.9个月(95%CI,1.7-5.9),估计6个月PFS为28.6%,估计12个月PFS为23.8%。中位OS为9.7个月(95%CI,4.1-NR)。估计的6个月和12个月OS率分别为66.0%和37.7%。关于安全性,

所有患者均出现AEs;最常见的所有级别AEs为乏力(n=7)、疲劳(n=7)、咳嗽(n=6)、关节痛(n=5)、腹泻(n=5)、失眠(n=5)和皮疹(n=5)。此外,

,16例(66.7%)出现与治疗相关的不良事件,最常见的是关节痛、乏力和皮疹(各4例),以及腹泻和疲劳(各3例)。8例(33.3%)AEs≥3级,其中2例AEs与治疗有关。1例出现3级胆红素

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