EGFR+NSCLC靶向EGFR耐药突变的最佳方法分析

在2019年ASCO年会上发表的两篇摘要分析了与第三代表皮生长因子受体TKI(osimertinib,Tagrisso)的潜在组合,以及在表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者进展后可能克服耐药突变的其他药物.

Heather Wakelee,MD

Heather Wakelee,MD

以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对非小细胞肺癌(NSCLC)患者发生regfr突变的预后产生了明显的影响;一旦患者对EGFR-TKI产生耐药性,就面临挑战。在2019年ASCO年会上发表的两篇摘要分析了与第三代表皮生长因子受体TKI(osimertinib,Tagrisso)的潜在组合,以及在表皮生长因子受体突变的非小细胞肺癌患者进展过程中可能克服耐药突变的其他药物。

一项研究观察了osimertinib的组合在先前接受过EGFR突变NSCLC治疗的患者中,有35名患者中,有1名患者的化疗均在之前的奥西米替尼基础上进行,34名患者也接受了先前的第一代或第二代EGFR-TKI。35例患者中有25例进展期T790M呈阳性。研究人员观察了47种奥西米替尼加化疗的可能方案,大多数患者接受卡铂和培美曲塞联合或不联合贝伐单抗(阿瓦斯汀)治疗。

中位总生存期(OS)为48.4个月(95%CI,30.7-未达到),从转移诊断开始,自首次接受奥西米替尼以来,中位OS为19.6个月(95%可信区间,16.1-32.6)。中位疗程因化疗方案而异。

联合方案最常见的不良反应是AST/ALT升高34%,贫血71%,中性粒细胞减少40%,血小板减少66%。研究人员发现,奥西米替尼联合化疗是治疗进展期egfr突变型NSCLC患者的一种合理、安全的选择。在第二项研究中,研究人员探索了奥西米替尼联合necitumumab(Portrazza)治疗耐药时的选择性表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌患者群体。这项研究包括4个扩展队列,每组18名患者,观察在第一代或第二代TKI最后一次治疗中有进展性疾病的T790M阴性NSCLC患者,T790M阴性疾病和第三代TKI进展的患者,T790M阳性进展的第三代TKI患者,对化疗后有进展性疾病的egfrexon患者20例,在第一代或第二代TKI进展的患者中,

,奥西米替尼和necitumumab联合治疗的客观有效率(ORR)为29%,进展的患者中ORR为13%在第三代TKI上,仅包括T790M阳性患者的应答。研究人员得出结论,奥西米替尼加奈西妥单抗是egfr突变型NSCLC患者耐药时一种可行且可耐受的联合治疗方案。2

Heather Wakelee,医学博士,斯坦福大学医学(肿瘤学)教授,就这两种联合治疗的基本原理和研究结果发表了目标肿瘤学的意见两项研究的结果。她还讨论了对我们理解耐药机制的意义。

靶向肿瘤:你能为EGFR突变体NSCLC患者使用EGFR-TKIs提供一些背景吗

Wakelee:对于新诊断为degfr突变的NSCLC患者,我们实际上有5个FDA批准的EGFR-TKIs。我们从很久以前就知道,在已知基因突变的情况下,从EGFR-TKI开始治疗在疗效和无疾病或无进展生存率方面肯定优于从化疗开始治疗。问题是,哪种药物是最好的选择。

最初,我们有吉非替尼和厄洛替尼,[但]我们从未对这些药物进行过直接[研究]。然后,第二代药物中的第一种阿法替尼被开发出来,并且afatinib与gefitinib的比较显示生存率有一定的改善,[但没有]统计学上的显著改善。因此,由于毒性的不同,我们仍然没有使用大量的阿法替尼。[然而],它确实有一个角色,而且得到批准。

,然后,开发了第三代代理osimertini。最初是在对第一代或第二代药物产生耐药性的情况下批准的。在这种情况下,第一代或第二代抗药性通常是由T790M突变引起的。[对于有T790M突变的患者,第三代药物奥西米替尼起作用,而其他药物没有作用。因此,用一种药物替代另一种药物,转而使用奥西米替尼是有意义的。这是我们一段时间的标准做法。但是,当然,有一个直接的,奥西米替尼与埃洛替尼或吉非替尼的比较,这表明在统计学上无进展生存率有显著改善,我们在18.9个月,而不是不到一年。随着这一点,[临床]实践发生了很大变化。

仍有一些争论,因为,如果[患者]服用埃洛替尼、吉非替尼或阿非他尼,并且他们的无进展生存期延长了一年多,然后发展为T790米,那么他们必须在抗药性后服用奥西米替尼。[两种药物]的总时间相当于或可能更长于19个月。挑战在于,我们不知道哪些患者会得到T790米,只有大约50%到60%的患者知道。对于其他抗性机制,欧西米替尼本身并不是一个更好的途径。所以,这就是为什么很多时候我们会在第一条生产线上切换并开始使用奥西米替尼的原因。我们也有达克罗尼布,达克罗尼布是另一种药物,与吉非替尼相比,在头对头研究中生存率有明显提高,然而,它是第二代药物。它似乎不需要同样的大脑活动。与欧西米替尼相比,它确实增加了毒性,尽管有大量数据,但它并没有被广泛采用。

靶向肿瘤学:在这个患者群体中探索欧西米替尼与同时化疗相结合的基本原理是什么? ;

Wakelee:在ASCO,我们回顾了人们在一些学术医疗中心的实际实践中所做的工作。对于对奥西米替尼产生耐药性的患者,有许多不同的耐药机制发挥作用。C797S抗性突变是一个,在另一个。还有很多其他的事情还没有完全理解,所以还有很多工作要做。我们已经做了多个临床试验[为了了解这些耐药机制],有一个欧西米替尼和necitumumab的组合是Johnathan Riess,MD,MS,提出的海报。

在实践中有时做的事情之一是,在耐药时,我们开始化疗。我们从早期的数据中知道,比如IMPRESS试验,如果有人服用第一代药物gefitinib,并且他们在进步,这是在奥西米替尼时代之前,我们唯一的选择是化疗。[当时]有一个争论[关于是送病人去化疗还是化疗再加上继续TKI,有很多强烈的意见。最后,试验表明,如果患者在化疗时坚持使用吉非替尼,而不是仅仅接受化疗,[患者]如果你停下来,会有更好的结果。

有一小部分患者—可能5%左右,可能10%,这取决于出现闪光的系列。尽管(这些病人)有抵抗力,但仍有癌细胞由于基因突变而活跃,并且由于表皮生长因子受体而被抑制。即使有其他细胞克隆生长,仍然有一个子集被EGFR-TKI抑制。当你停下来时这些细胞开始迅速生长,病人迅速出现症状。再说一次,这只是一小部分,但你知道(那些病人),因为停药后几天内,他们感觉很糟糕。因此,对于这个亚群,继续EGFR-TKI和化疗是我们在实践中都要做的事情。这是一个很小的数字。这是接受化疗的小组的一部分。

另一部分[包括服用奥西米替尼的患者],他们对自己的脑部疾病有很好的控制,但在体内开始进展。在我们的实践中,做得最多的是一个对奥西米替尼治疗效果良好的病人,他最初有症状性脑转移,这些症状仍然得到控制,但他们在其他地方有生长,所以是不同的克隆体,所以我们将加上化疗[以控制进展]。我们的海报显示,当你把二者结合起来时,它实际上是相对安全的。与其他EGFR-TKIs相比,奥西米替尼确实会导致细胞减少,并且可以看到中性粒细胞减少和血小板减少,所以人们担心的是,这与化疗并不匹配。在实践中,毒性是合理的。现在,这并不是说人们应该经常这样做。我们并不主张奥西米替尼联合化疗是正确的方法,但现在它将在临床试验中得到进一步的研究。

我们也看到了来自印度的一项研究中的数据,其中包括了吉非替尼联合化疗,去年我们在日本做了一项研究,用吉非替尼加化疗。日本的这项研究非常有趣,因为它们显示了所有药物的预先组合对生存的好处,而且在患者开始吉非替尼或开始吉非替尼加化疗的情况下,它们做得非常好。吉非替尼治疗组在进展期接受化疗。他们在那项来自日本的研究中所能显示的是,如果你观察无进展生存2(PFS2),即在[患者]同时服用吉非替尼和化疗之后,无论是完全还是单独服用,生存率几乎相同。因此,无论患者是在开始时接受吉非替尼化疗还是全部化疗,PFS2是相同的,但总的生存率有利于联合化疗,因此吉非替尼加化疗的患者在开始时应该受益。在印度进行的研究似乎也有一些类似的积极结果。现在还有一个正在开发中的试验,奥西米替尼加化疗与单独奥西米替尼比较,看看这是否能阻止其他一些耐药机制的发展。我们的海报支持这样做是安全的,是的,有时候是在实践中做的,但通常情况下,需要更好地控制来自欧西米替尼的大脑,并需要通过化疗控制体内其他部位。

靶向肿瘤:我们能讨论加州肿瘤联合会ETCTN第一期研究吗

Wakelee:这是一项关于gfr突变型NSCLC的研究。这是一项研究欧西米替尼与尼西妥单抗的结合。回溯过去,有关于阿非他汀+西妥昔单抗的数据,这是我们第一次有数据显示在对EGFR-TKI的二级耐药背景下的活性。这项研究是针对那些服用厄洛替尼或吉非替尼的患者,进行性研究,然后获得第二代药物阿非他尼和EGFR抗体西妥昔单抗的组合。对于皮疹和腹泻来说,这种组合有一定的毒性,但病人可以挺过去。它实际上显示了T790米或T790米的活性。所以,在一段时间内,(这种组合)是我们抵抗时唯一的东西。然后,第三代药物出现了,奥西米替尼在那里,人们停止了这样做。但历史重演,现在当[病人]对第三代药物产生耐药性时,现在有人想回到第二代药物加EGFR抗体的hat组合。所以,这就是我们研究的动力。

我们确实有一些令人鼓舞的数据,但它在某种程度上依赖于t790米。这项研究是在一个时代设计的,在这个时代,许多患者仍在开始使用第一代或第二代药物,并且在对奥西米替尼产生耐药性的时候。有一个大的队列试验的病人有欧西米替尼作为他们的第二个EGFR药物。还有一个较小的子集是在欧西米替尼耐药时在一线的患者,但我们还没有所有这些数据。

在一个环境中,患者使用第一代或第二代药物,开发t790米,然后服用欧西米替尼,无论他们是否坚持t790米改变了失去t790米的患者的预后,我们都没有看到奥西米替尼与奈西妥单抗联合使用是非常有效的。如果他们保留T790米,[组合是活跃的]。然后是一些有趣的亚群,[在患有]EGFRexon 20的患者中,我们看到了很好的反应,到目前为止,只有少数患者是一个特别难瞄准的亚群,我们也看到了那里的活动。

我认为这还为时尚早,但有一些令人鼓舞的信号。还有一些其他的研究正在研究EGFR-TKI+抗体的组合,但至少来自我们的加州癌症协会;我们对这些数据感到兴奋。

靶向肿瘤学:您希望未来的数据能解决哪些未回答的问题? ;

Wakelee:我们在了解表皮生长因子受体(EGFR)抵抗并克服它方面还有很长的路要走。我们确实知道,元化是另一个大故事。而且,虽然我没有参与任何这些研究,但有一些数据显示,将MET抑制与EGFR抑制结合起来作为抗药性机制的患者看起来非常令人鼓舞。在过去也有一些工作做过,并不是所有的阳性,结合MET抑制和EGFR抑制从头开始,从这些治疗。所以,我想我们还在努力解决这些问题。[我们还需要了解]其他一些途径以及我们可以做什么。

引用

Joel W.Neal,Daniel Hausrath,et al。奥西米替尼联合化疗治疗进展期表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌:安全性和生存分析。临床肿瘤学杂志。2019年;37(补充;第9083条)。https://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_264599.html。Jonathan W.Riess、Susan G.Groshen等人。Osimertinib(Osi)加necitumumab(Neci)在表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌中的应用:一项ETCTN加州癌症联合会I期研究。临床肿瘤学杂志。2019年;37(补充;第9057条)。https://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_259015.html

善龙是化疗药吗?

善龙(注射用醋酸奥曲肽微球)适用于治疗肢端肥大症和胃肠胰内分泌肿瘤等疾病的药物,那善龙是化疗药吗?

善龙是什么药?治什么?

善龙是什么药?治什么?善龙适应症为已证实的使用:肢端肥大症 用于下列肢端肥大症患者的治疗:在皮下注射标准剂量的善宁后,病情已充分控制;不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗充分发挥疗效前,处于潜在反应阶段的患者。胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者,已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制;伴有类癌综合征特征的类癌,血管活性肠肽瘤。

善龙纳入医保后的价格

善龙用于肢端肥大症;用于下列肢端肥大症患者的治疗:在皮下注射标准剂量的善宁后,病情已充分控制;不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗充分发挥疗效前,处于潜在反应阶段的患者。胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者,已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制。伴有类癌综合征特征的类癌。血管活性肠肽瘤。胰高糖素瘤。胃泌素瘤/卓-艾综合征。胰岛素瘤(用于术前低血糖的预防和维持)。生长激素释放因子腺瘤。

善龙对肢端肥大症的作用

善龙对肢端肥大症的作用:善龙用于肢端肥大症;用于下列肢端肥大症患者的治疗:在皮下注射标准剂量的善宁后,病情已充分控制;不适合外科手术、放疗或治疗无效的患者,或在放疗充分发挥疗效前,处于潜在反应阶段的患者。胃肠胰内分泌肿瘤 伴有功能性胃肠胰内分泌肿瘤相关症状的患者,已经用皮下注射善宁治疗得到充分控制。伴有类癌综合征特征的类癌。血管活性肠肽瘤。胰高糖素瘤。胃泌素瘤/卓-艾综合征。胰岛素瘤(用于术前低血糖的预防和维持)。生长激素释放因子腺瘤。

白血病治疗药物维奈托克购买途径和价格

一项关于ibrutinib和维奈托克联合治疗的II期研究,先前未治疗的高风险和老年白血病(CLL)患者参与,患者至少具有以下特征之一:染色体17p缺失,突变TP53,染色体11q缺失,未突变的IGHV或65岁疑似年龄。患者接受ibrutinib单一疗法(每天420毫克,每天一次)3个周期,然后加入维奈托克(每周一次剂量递增至400毫克,每日一次)。联合治疗进行24个周期。80名患者的中位年龄65岁,30%的患者年龄在70岁以上。联合治疗后,随着时间的推移,完全缓解和有无法发现的微小疾病残留缓解患者的比例都在增加。经12个周期的联合治疗,88%的患者有完全缓解或完全缓解,61%的患者有无法检测到的微小疾病残留的缓解。研究认为,联合使用ibrutinib和维奈托克是治疗高风险和老年CLL患者的有效方案。