III期CheckMate 459试验的主要结果显示，与索拉非尼相比，nivolumab治疗新诊断的、不能切除的肝细胞癌患者的总生存率没有达到改善的主要终点.
Bruno Sangro，MD
Bruno Sangro，MD
第三期检验459试验（NCT02576509）的主要结果显示，与索拉非尼（Nexavar）相比，nivolumab（Opdivo）治疗新诊断患者的总生存率（OS）没有达到改善的主要终点，无法切除的肝细胞癌（HCC）。
虽然不符合统计学意义（HR，0.85；95%可信区间，0.72-1.02；P=.0752），但生产PD-1抑制剂的百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）表示，与索拉非尼相比，nivolumab的发现确实显示出明显的OS改善趋势。该公司表示，完整的数据将在即将召开的医学会议上公布。
“我们对Opdivo在CheckMate-459中出现的有希望的疗效和安全趋势感到鼓舞，特别是因为HCC是一种毁灭性的、难以治疗的癌症，与sorafenib相比没有显著进展，西班牙潘普洛纳纳瓦拉大学肝脏科主任Bruno Sangro博士在一份新闻稿中说：
是一种标准的治疗方法，在十多年的时间里，多中心，随机，三期CheckMate 459试验评估了1009例不能切除的肝癌患者nivolumab和索拉非尼作为一线治疗的疗效。患者接受治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。
才符合入组资格，患者必须年满18岁；组织学证实晚期肝癌不符合外科和/或局部区域治疗的资格，或这些治疗后的进行性疾病；肝癌的局部区域治疗必须在基线扫描前≥4周；患有Child-Pugh A级疾病；ECOG表现状态为0或1。那些已知纤维板层性肝癌、肉瘤样肝癌、混合性胆管癌和肝癌的患者，以及先前有肝移植或自身免疫性疾病的患者被排除在试验之外。
主要终点是OS，次要终点是总有效率（ORR），无进展生存率，以及PD-L1的表达与疗效的关系。
Nivolumab被FDA批准用于治疗2017年9月接受索拉非尼治疗的肝癌患者。该机构根据来自CheckMate 040试验的疗效数据，给予PD-1抑制剂加速批准，在该试验中，根据mRECIST标准，nivolumab治疗引起18.2%的ORR和3.2%的完全缓解率（CR）。RECIST 1.1时，ORR为14.3%，反应持续时间（DOR）为3.2～38.2个月。FDA批准的剂量为每2周240毫克，CheckMate 040中的
，自2012年11月26日至2016年8月8日，共登记262例有或无丙型肝炎或乙型肝炎病毒感染的晚期肝癌患者。48例处于剂量递增期，214例处于剂量递增期。在剂量递增期和剂量递增期，77%和68%的患者在剂量递增期有索拉非尼
先兆，患者每2周静脉注射nivolumab 0.1至10 mg/kg。扩张期患者每2周用nivolumab治疗3 mg/kg。
扩张期的中位年龄为62岁（55-69岁），75%为男性，58%为白人，40%的患者ECOG表现状态为1。另外，75%的患者接受了手术切除，21%接受了放射治疗。在剂量扩展阶段，中位年龄为64岁（56-70岁），80%的患者为男性，49%为白人，47%为亚洲人，36%的患者ECOG表现状态为1。60%的患者进行了手术切除，19%的患者接受了先前的放射治疗。
结果显示，在索拉非尼治疗组的扩张期内实验组（n=145），BICR的准确率为19%。共有2例CRs（1%），19例部分缓解（PRs；13%），60例病情稳定（SD；41%）。sorafenib naïve组的疾病控制率为56%。
，在剂量扩展和升级队列中（n=80），由RECIST v1.1和mRECIST得出的ORR分别为20%和24%。在v1.1分析中，有1cr（1%）、15prs（19%）和27例SD（34%）。中位DOR为17个月，治疗扩展队列中的
，中位OS为15.6个月（95%CI，13.2-18.9），12个月OS率为60%，18个月OS率为44%。索拉非尼组中，nivolumab组的平均OS为28.6个月。12个月和18个月的手术成功率分别为73%和57%，
，此外，56%的索拉非尼幼稚患者和64%的索拉非尼有经验的患者在开始治疗后3个月内对nivolumab有反应。50%的索拉非尼治疗初期患者和39%的索拉非尼治疗后患者的反应仍在进行中，
关于安全性，23名索拉非尼治疗初期患者（29%）出现3/4级治疗相关不良事件（trae），78%出现所有级别trae。最常见的（>10%）所有级别的创伤是瘙痒（24%）、疲劳（20%）、皮疹（16%）和腹泻（13%）。最常见的（≥5%）3/4级转移是天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（9%），脂肪酶升高（8%），淀粉酶升高（6%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（5%）。
此外，在索拉非尼组，77%的患者经历了所有级别转移，18%的患者经历了3/4级转移。最常见的（>10%）任何级别的trae是疲劳（22%）、瘙痒（20%）、皮疹（18%）和腹泻（14%）。最常见的3/4级反应是疲劳（4%），AST增加（4%），脂肪酶增加（4%）。
研究者观察到1种剂量限制性毒性，即在剂量增加阶段的2级肝损伤。未达到最大耐受剂量，1名索拉非尼经验丰富的患者死于与治疗相关的肺炎。
Nivolumab正在许多其他正在进行的试验中进行评估：作为CheckMate-9DX（nct0383458）中佐剂设置的单一制剂，此外，我们还结合先前治疗过的肝癌患者的伊皮利木单抗（Yervoy）（NCT 01658878）。
“我们对Opdivo在肝癌患者治疗中的重要作用充满信心，并期待评估从这项试验中获得的见解，以确保肝癌患者“有机会获得最好的可能结果，”伊恩M.韦克斯曼，医学博士，发展领导，胃肠道癌症，百时美施贵宝，在新闻稿中说。
参考
百时美施贵宝公布的结果，从检查-459研究评估Opdivo（nivolumab）作为一线治疗不能切除的肝细胞癌患者。百时美施贵宝。于2019年6月24日出版。https://bit.ly/2x70MSX。访问日期：2019年6月24日。Crocenzi TS、El Khoueiry AB、Yau T等。sorafenib（sor）中的Nivolumab（nivo）-原发性和有经验的晚期肝细胞癌患者：CheckMate 040研究。临床肿瘤学杂志，2017；35（增刊；文章摘要4013）
