根据ARROW试验的最新结果,RET抑制剂BLU-667在晚期RET改变的甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌患者中诱导持久反应,ARROW试验的重点是2019年ASCO年会上提出的甲状腺癌患者.
Matthew H.Taylor,MD
Matthew H.Taylor,MD
根据ARROW试验的最新结果,RET抑制剂BLU-667诱导晚期RET改变的甲状腺髓样癌(MTC)和甲状腺乳头状癌(PTC)患者的持久反应,ARROW试验的重点是在2019年ASCO年会上,
“BLU-667显示晚期RET改变的MTC和PTC患者具有广泛而持久的抗肿瘤活性,”由医学博士Matthew H.Taylor领导的研究作者在他们的海报中写道。“无论治疗史或突变基因型如何,均观察到应答。”
BLU-667根据第一阶段试验中的应答从FDA获得了突破性的治疗名称。
ARROW研究(NCT03037385)是一项正在进行的第一阶段剂量递增/扩展研究BLU-667治疗晚期甲状腺髓样癌及其他改变的实体瘤的安全性和初步疗效。试验的第1部分招募了62名患者接受不同剂量的选择性RET抑制剂,从30毫克到600毫克,每天一次或每天两次。推荐剂量确定为每天400毫克。
第2部分继续按肿瘤类型和先前治疗将患者纳入队列,包括复发阳性的非小细胞肺癌患者和先前接受选择性RET抑制剂的患者。患有不能切除的晚期实体瘤并伴有复发,且没有其他驱动基因突变的患者有资格参加试验。试验剂量扩大部分的主要终点是总有效率(ORR)和安全性。
64名ret突变的MTC患者每天接受400毫克的BLU-667治疗;其中43名患者之前接受过卡波坦尼布(cabozantinib)和/或vandetanib(Caprelsa)治疗。所有64名患者的中位年龄为59岁(19-81岁),66%为男性,ECOG表现状态为1或2。患者在接受系统治疗前接受的治疗方案的中位数为1(范围0-10)。最常见的突变是M918T,占56%。
反应在截至2018年11月14日登记的32名患者中可评估,ORR为56%(95%CI,38%-74%),包括1个完全反应和17个部分反应。另有13名患者病情稳定,疾病控制率(DCR)为97%(95%CI,84%-100%)。
其中16名患者接受了先前使用的RET抑制剂卡波坦尼或凡代尼布的治疗,这些患者的ORR为63%(95%CI,35%-85%),DCR为94%(95%CI,70%-100%。
到数据截止日期,所有18名对治疗有肿瘤反应的患者仍在BLU-667上。中位反应持续时间尚未达到。
在ret突变的MTC患者中最常见的(大于等于25%)治疗紧急不良事件(AEs)是高血压(任何级别,41%;级别≥3,23%)、便秘(任何级别,33%;级别≥3,2%)和中性粒细胞减少(任何级别,27%;级别≥3,11%)。常见的治疗相关不良事件包括高血压(任何级别,30%;级别≥3,16%)、中性粒细胞减少(任何级别,23%;级别≥3,11%)、便秘(任何级别,19%;级别≥3,2%)和白细胞减少(任何级别,17%;级别≥3,0%。
研究人员注意到,治疗相关毒性通常是低度和可逆的,而MTC队列中的这些患者都没有因为治疗相关毒性而中止BLU-667。事实上,在整个研究中,因治疗相关的不良事件而中止的比率为4%,
在治疗的第2个周期的基础上,降钙素和癌胚抗原水平也显著降低。
登记了9名PTC阳性的患者,尽管只有5名患者在这些病人中或者至少一年。PTC患者的中位年龄为66岁(23-70岁),56%为男性,ECOG表现为1或2级。先前全身治疗的中位数为2(范围0-8),其中放射性碘占89%。结果显示,4例患者中有CCDC6或NCOA4,1例患者中有SNRNP70。
在6例PTC阳性的可评价患者中,ORR为83%,尽管2例患者的反应仍悬而未决,9例患者中有8例仍在继续接受治疗。
PTC队列的安全性相似与MTC队列相比,无PTC患者因治疗相关毒性而停用BLU-667。
参考文献:
Taylor MH,Gainor JF,Hu MI-N等。高效选择性RET抑制剂BLU-667在晚期RET改变甲状腺癌患者中的活性和耐受性。临床肿瘤学杂志,2019;37(增刊15;文章摘要6018)。doi:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.6018.“