一项剂量发现阶段Ib研究成功地评估了成人中、高危原发性或继发性骨髓纤维化患者口服柔红霉素和布帕利西布联合治疗方案的安全性和有效性.
Simon T.Durrant，工商管理学士，MRCS
Simon T.Durrant，工商管理学士，MRCS
一项剂量发现阶段Ib研究成功地评估了成人中、高危原发性或继发性骨髓纤维化（MF）患者口服柔红霉素（Jakafi）和布帕利西布联合治疗的安全性和有效性。
这项研究最近发表在《血液学》杂志上，确定两种药物在低剂量下的联合耐受性良好，并显示出中等疗效。然而，研究人员决定不推进联合用药进行进一步的试验，因为联合用药的益处不大。
“联合用药的剂量限制毒性[DLT]和不良事件[AE]曲线与单独用药的安全性曲线相似，与“ruxolitinib单一疗法，”作者写道，由Simon T.Durrant领导，MBBS，MRCS，皇家布里斯班医院，赫斯顿，澳大利亚。“基于[这]适度的、整体的利益风险状况和疗效，鲁克立尼布和布帕利西布的联合治疗目前不会进展。”
和谐试验中的治疗周期包括6个28天的周期，随后是6个额外周期的治疗延长期。如果受试者在治疗期结束时没有疾病进展的迹象，他们有资格继续延长治疗期。
HARMONY的主要目标是确定Ruxolitinb和buparlisib联合治疗的最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期剂量（RP2D）接受过JAK抑制剂治疗的患者和未接受JAK抑制剂治疗的患者。用DLTs的发生率评价各臂。第二个目的是评估联合方案的安全性。
研究人员共招募了33名JAK抑制剂初生患者和30名接受过JAK抑制剂治疗的患者。原发性MF的发病率为46%，真性红细胞增多症后为31.7%，原发性血小板增多症后为22.2%。值得注意的是，先前的JAK抑制剂组患者的血红蛋白和血小板计数较之基线时的JAK抑制剂组患者更低，白细胞计数更高。在剂量递增阶段，
，Ruxolinib/buparlisib联合用药的剂量水平为：10 mg Ruxolinib和60 mg buparlisib（剂量水平1；n=15）、15毫克柔红霉素和60毫克布帕利西布（剂量水平2；n=42）、15毫克柔红霉素和80毫克布帕利西布（剂量水平3；n=3）、20毫克柔红霉素和80毫克布帕利西布（剂量水平4；n=3）。
在42名接受MTD治疗的患者中，到第24周，每组70.6%的患者症状总分下降≥50%。此外，一些患者显示骨髓纤维化改善（每只手臂1个）或稳定（2只在JAK抑制剂naïve臂，4只在先前的JAK抑制剂臂）。
在MTD时，暴露于软骨霉素的中位持续时间为79.5周（范围，12-167.6）和54.6周（范围8-151.3）。buparlisib在JAK抑制剂原始组中的中位持续时间为79.4周（范围2.4-167.4），在先前治疗组中为54.5周（范围7.1-151.1），在JAK抑制剂原始组中为
，75%的患者（16例中的12例）在治疗延长期开始时脾脏长度减少≥50%。到延长期结束时，这一数字上升到13名患者（86.7%）。在先前的JAK抑制组中，只有大约三分之一的患者达到了这个水平（35.3%，延长期前17例中的6例；延长期结束前的36.4%，11例中的4例）。此外，扩张期中脾脏体积减少≥35%的MTD患者比例为JAK抑制剂原始组9例（55.6%）中的5例，先前组7例（42.9%）中的3例JAK抑制臂、
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在第一个周期有5个dlt，其中3个发生在JAK抑制剂未治疗组，2个发生在先前的治疗组。3例患者出现血小板减少，其中2例为JAK抑制剂naive，1例为JAK抑制剂预处理，均为不同剂量。1名2级剂量治疗的JAK抑制剂初生患者出现焦虑，1名4级剂量治疗的JAK抑制剂预处理患者出现抑郁。
将鲁克立尼布的MTD/RP2D确定为15 mg，每天两次，布帕利西布为60 mg，总的来说，
，两组患者中有三分之一最终因不良事件而停止治疗，每名患者至少出现1例不良事件。在非血液学不良事件中，焦虑、抑郁、头晕、呼吸困难和口腔炎在MTD人群中最为常见（n=42）。血小板减少和贫血是最常见的各级血液学不良事件。这些不良事件分别发生在63.6%和50%的JAK抑制剂纳伊夫组。在接受过JAK抑制治疗的患者中，55%的患者出现血小板减少或贫血。
较单纯治疗的患者（35.0%对22.7%）出现3/4级血小板减少。最常见的严重不良事件是肺炎（JAK抑制剂天真，9.1%；JAK抑制剂预处理，15%）和发热（分别为4.5%和10%）。10%的预处理患者进展为急性髓系白血病，而JAK抑制剂的原始患者进展为4.5%。
Turrant等人发现感染的频率，血小板减少，与JAK抑制剂原始组相比，JAK抑制组的精神障碍相似或略高。他们还发现有7例在治疗过程中死亡，但确定这些死亡与研究治疗无关。
研究者注意到联合治疗方案没有观察到意外的dlt，血小板减少、焦虑的发生率，抑郁症与这两种药物的已知特征一致。他们发现这一组合具有良好的耐受性、可管理的安全性和临床相关的疗效。与之前的报告相比，没有观察到任何新的安全信号。
在我们的研究中，没有观察到联合用药对脾脏反应的预期协同效应。这两种药物的结合显示出了对两臂不可注射的负担的适度影响，只有少数患者骨髓纤维化有改善或稳定，”Turrant等人写道。“然而，在解释这些数据之前，必须考虑两个因素：样本量小和研究持续时间短。”
参考文献：
Durrant ST，Nagler A，Guglielmelli P等。HARMONY的结果：开放标签，多中心，2臂，1b期，评估安全性和口服软骨霉素和布帕利西布联合治疗骨髓纤维化患者的疗效[在线发表于2019年5月9日]。血液学.doi:10.3324/haematol.2018.209965。“
