恩扎鲁胺联合吉西他滨和顺铂安全靶向AR+转移性膀胱癌

Shilpa Gupta医学博士在接受靶向肿瘤学采访时,讨论了恩扎鲁胺、吉西他滨和顺铂治疗转移性膀胱癌的I/Ib期试验结果,并确定转移性尿路上皮癌患者的铂不合格.

Shilpa-Gupta,MD

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靶向性雄激素受体(AR)信号在转移性膀胱癌中应用恩扎鲁胺(Xtandi)联合吉西他滨和顺铂被认为是一种安全、可耐受的方案,根据I/Ib期试验的结果,1

剂量递增期包括AR阳性和AR阴性患者,并遵循3+3设计。两组均给予恩扎鲁胺80mg或160mg及吉西他滨标准剂量。然后,在剂量扩大阶段,对12例IV期AR阳性BC患者给予前一阶段发现的适当剂量的恩扎鲁胺(160mg)。这些剂量持续6个周期。然后给予恩扎鲁胺作为维持治疗直到疾病进展。

试验结果发现恩扎鲁胺加吉西他滨和顺铂是安全的,毒性是可以耐受的,满足了研究的两个主要终点。另外,中位无进展生存期为7.68个月,中位总生存期为10.59个月。在8名可评估的患者中,1名患者完全缓解,4名患者病情稳定。

在接受明尼苏达大学医学副教授Shilpa Gupta医学博士的目标肿瘤学采访时说,讨论了恩扎鲁胺、吉西他滨和顺铂在转移性膀胱癌I/Ib期试验的结果,并确定了转移性尿路上皮癌(mUC)患者的铂不合格性。

靶向肿瘤学:你能提供恩扎鲁胺与吉西他滨和顺铂I/Ib期试验的背景吗顺铂治疗转移性膀胱癌?”我们知道免疫疗法改变了膀胱癌的治疗模式,但是靶向治疗有很多需要探索的领域,AR是膀胱癌中上调的一条途径,我们做了第一个试验,将AR抑制剂恩扎鲁胺与吉西他滨和顺铂联合作为转移性膀胱癌的一线治疗。“KdspeKdsps”“KdspeKdsps”靶向肿瘤:什么是靶向治疗这项研究的发现?

Gupta:这是一项I/Ib阶段的剂量发现研究,我们想看看这种组合是否安全。在剂量发现部分,我们发现标准剂量的恩扎鲁胺160毫克一天安全地与吉西他滨和顺铂在标准剂量。然后我们将研究范围扩大到AR阳性的膀胱癌患者。

这是一个小的I期研究,但我们发现在10名患者中,大多数患者有临床活动的证据。一个完全反应的病人是一个90%以上AR表达的女性病人,她在治疗后3年完全缓解,一些病人有部分反应和稳定的疾病。

AR是一个值得我们探索的靶点,这种新型抗雄激素药物可用于我们,结合免疫治疗是我们计划向前发展的。

AR组合非常安全。我们看到的大多数[不良反应]是化疗引起的。加用恩扎鲁胺没有增加毒性。

靶向肿瘤学:你希望用这种潜在的联合方案来解决的最大挑战是什么

Gupta:我们希望在船上有更多的靶向治疗,因为作为单一药物的免疫治疗在膀胱癌中只能产生大约20%的应答率。我们需要做的是设计一种药物毒性不太大,可以与免疫疗法和/或化疗安全结合的研究。

在抗雄激素治疗方面有很大的前景,因为它们的耐受性相对较好,而且我们在前列腺癌方面有丰富的经验。这项研究提供了一些安全的方向在膀胱癌中也是如此。

靶向肿瘤学:有没有药物可以与苯扎鲁胺在空间结合

Gupta:我们发现在前列腺癌中,恩扎鲁胺与培溴珠单抗(Keytruda)联合使用时也具有免疫调节活性。这无疑也为膀胱癌的免疫治疗与之相结合奠定了基础。因为AR在膀胱癌中广泛上调,这当然是一种我们需要探索的治疗方法。

我们实际上正在对这些细胞系进行一项相关的临床前研究,以观察恩扎鲁胺在膀胱癌细胞体外器官培养中的分子功效,所以我们知道它是否在分子水平上是活跃的。

靶向肿瘤:你能解释一下研究背景吗?研究对象是“铂不合格”mUC患者?2

Gupta:大多数膀胱癌患者因听力下降、肾功能不全或表现不佳等合并症而不能接受顺铂化疗。几年前,马特·高尔斯基(Matt Galsky)对这些(顺铂不合格的)标准进行了明确界定。最近,阿替唑利珠单抗(Tecentrizumab)和培布罗利珠单抗被批准用于无资格接受顺铂的患者。

,然而,去年,美国食品药品管理局(FDA)再次发出警告,称只有肿瘤表达高水平PD-L1的患者或不能接受卡铂的患者才能获得单剂免疫治疗。这给培溴珠单抗和阿替唑珠单抗的使用带来了很多限制。但事实是,没有人知道(哪些)病人甚至得不到卡铂。所以,我们想回答这个问题,以便在确定临床试验的合格性和提供一些护理指导方面达成一致意见。

我们开发了这个在线工具,并将其发送给了56位从事膀胱癌治疗的泌尿生殖系肿瘤学家,以及一系列标准,如表现状态、年龄、肾肌酐清除率、听力损失、神经病变等。超过80%的[医生]反馈他们的反应,并可以选择添加其他因素。然后我们对调查进行了微调,发送了第二轮。在此基础上,我们得出了一个共识,即年龄不是患者不能接受铂或卡铂治疗的标准,而肌酐清除率低于每分钟30毫升的患者是医生不愿意接受卡铂治疗的一组患者。[同时],神经病变等级≥3级,同等表现等级≥3级。这4个标准将患者定义为铂不合格。

一旦我们知道了正在进行的试验的结果,我们将进一步了解这是如何演变的。这是一个很好的步骤,有助于确定患者的亚群,并为肿瘤学家提供何时使用免疫疗法的指导。

靶向肿瘤学:您是否发现有其他研究对转移性膀胱癌的治疗特别有希望

,Gupta:[我发现有希望的摘要]在ASCO膀胱癌会议上,我与Matt Galsky合作进行了pembrolizumab在转移性膀胱癌中的维持试验。这是我们第一次研究免疫治疗在一线铂类化疗后病情至少稳定的患者中的切换维持策略,我们将知道早期移动免疫治疗是否具有优势。

我们期待的第二个试验是[Jonathan E.Rosenberg的]CALGB 90601试验,在该试验中,他测试了在吉西他滨和顺铂中添加VEGF抗体贝伐单抗[Avastin]是否比单独使用吉西他滨和顺铂更好。我们很高兴看到数据显示了什么。

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