研究性FGFR4抑制剂在HCC和ICC中显示早期活性迹象

在对靶向肿瘤学的采访中,医学博士Martin E.

Gutierrez讨论了人类第一阶段研究中的发现,该研究调查了HCC和ICC患者中的H3B-6527.

他还强调了与H3B-6527联合治疗的潜在作用,以及计划在HCC和ICC的后续II期和III期试验中采取的下一步措施.

Martin E.Gutierrez,MD

Martin E.Gutierrez,MD

H3B-6527,一种研究性FGFR抑制剂,根据在2019年ASCO年会的海报上的发现,在肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌(ICC)患者中显示出早期活动迹象。人类第一期研究也显示该药物具有良好的耐受性。

H3B-6527对FGFR4具有高度的选择性。研究者认为FGF19-FGFR4信号通路是治疗肝癌和ICC的合理靶点,因为FGFR4可以促进肝癌和ICC的肿瘤生长。

37名先前接受治疗的患者被纳入研究,在21天的周期中每天口服一次H3B-6527,其中23名患者进入试验剂量增加阶段,14名患者进入扩大阶段。研究人员评估了毒性、药代动力学和药效学。在每天禁食一次H3B-6527的患者中观察到

持续稳定疾病。17例HCC患者中有2例获得部分缓解,另外7例接受至少5个月治疗的患者病情稳定。

总体而言,H3B-6527没有剂量限制性毒性。此外,研究者没有观察到任何3级或更高级别的治疗相关不良事件(trae)的升级。最常见的症状包括腹泻、恶心和呕吐。基于这些发现,H3B-6527的推荐II期剂量设定为1000 mg,每日一次。

最近对FGFR抑制剂的兴趣在增加,尤其是在2019年4月,FGFR抑制剂rdafitinib(Balversa)被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌anfgfr2或fgffr3改变的成人患者,这些患者已经在铂类化疗中取得进展。H3B-6527在一项关键试验中诱导了32.2%的客观应答率,该试验导致转移性膀胱癌的首个靶向药物获得批准。

在接受靶向肿瘤学、Martin E.Gutierrez医学博士、药物发现/一期单位主任、联合主任和肿瘤内科医师的采访时,哈肯萨克大学医学中心约翰·休尔癌症中心胸肿瘤科和胃肠肿瘤科讨论了人类第一期研究的结果,该研究调查了肝癌和ICC患者的H3B-6527。他还强调了与H3B-6527联合治疗的潜在作用,以及计划在HCC和ICC的后续II期和III期试验中采取的下一步措施。

靶向肿瘤学:是什么使H3B-6527在这一领域具有独特性

Gutierrez:FGFR[抑制剂]已经成为一个非常有竞争力的空间。最近有一种在膀胱癌中被批准的FGFR抑制剂erdafitinib。Erdafitinib有显著的缓解率,在7-8个月的时间窗内无进展生存。显然,这是一个正在为国际商会和肝癌发展的领域。这就是目前该领域的情况。

每个FGFR抑制剂可能不同,因为它们各自针对FGFR受体的不同融合,例如fgfr1、2、3和4。其中大多数是fgfr2,但FGF19尤其如此,它不同于其他fgfr2,例如erdafitinib,它刚刚被批准用于膀胱癌患者。

靶向肿瘤学:在HCC或ICC患者中研究H3B-6527的基本原理是什么

Gutierrez:我们正在参与一项人类首次使用FGFR抑制剂的研究。FGFR,或者特别是FGF19,与胆道发育有关,因此作为一种生物标记物和靶点,靶向HCC和ICC是有意义的。我们建立了第一阶段作为剂量递增研究。药物耐受性很好,然后我们开始指定选定的肝癌或ICC患者群,其中有FGF19融合。不良反应的描述实际上是很好的耐受性。在活性方面,我们开始看到一些稳定的疾病在肝癌中的反应,特别是。这显然是一个未得到满足的需求。

靶向肿瘤学:你对H3B-6527有什么下一步计划吗

Gutierrez:下一步将进行大剂量扩张[第二阶段],以一组[肝癌和ICC]患者作为概念证明。随后,我们将采用H3B-6527进行三期研究设计。我们已经确定了[H3B-6527]的剂量,并确定了不良反应谱。我们将进入一个特定的剂量扩展阶段,针对这一特殊的病人群体。

靶向肿瘤:肝癌中gfr致畸的频率是多少

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“”Gutierrez:频率可能在7%左右。显然,这在不同的疾病中是不同的,但在肝癌中,FGFR或FGF同源[因子]在HCC和ICC中的发病率大约为7%到10%。

靶向肿瘤学:你认为这种药物可能与其他药物联合使用吗

Gutierrez:已经有研究调查FGFR抑制剂与检查点抑制剂的结合,这些研究中没有任何额外的毒性。实际上,我们正在与另一位没有在ASCO上展示的赞助人一起参与另一个第一阶段的研究,但是我们没有看到这些组合的任何额外毒性。

参考:

Mercade TM,Moreno V,John B,et al。H3B-6527在肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)患者中的I期研究。临床肿瘤学杂志,2019;37(增刊;文章摘要4095)

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