小细胞肺癌患者II期研究结果提示肿瘤免疫表型可以预测对免疫检查点阻断的反应.
在肿瘤有炎症表型的所有患者中观察到对杜瓦卢单抗和奥拉帕立布联合治疗的反应.
Anish Thomas，MD
Anish Thomas，MD
在小细胞肺癌（SCLC）患者的二期研究中发现，肿瘤免疫表型可预测对免疫检查点阻断的反应。在所有肿瘤有炎症表型的患者中观察到对杜瓦卢单抗（Imfinzi）和奥拉帕立布（Lynparza）联合治疗的反应。
“肿瘤CD8阳性T细胞浸润与晚期黑色素瘤和用免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC的抗肿瘤活性有关，由国家癌症研究所的医学博士安尼什·托马斯领导的研究作者在他们最近发表的报告中写道。“我们的观察将这些发现扩展到复发的小细胞肺癌，并提示先前存在的CD8阳性T细胞反应可能预示着小细胞肺癌中基于免疫检查点抑制剂的治疗的益处。”
在开放标签的单臂II期试验中，采用杜瓦卢单抗联合奥拉帕林治疗小细胞肺癌。为了符合条件，患者必须有组织学证实的SCLC，至少有一个先前接受的铂类化疗方案。患者还必须有2或更低的ECOG表现状态，具有足够的器官和骨髓功能。先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者不排除在研究之外，尽管先前接受过PARP抑制剂治疗的患者被排除在研究之外。另外，那些有症状的脑转移，自身免疫性疾病，肺炎，间质性肺病，或炎症性肠病也被排除在试验之外。
患者每28天静脉注射1500毫克杜瓦鲁单抗，并连续两次每日服用300毫克奥拉帕林片。
患者的中位年龄为64岁（42-76岁），55%为女性。一半的患者只接受过一个先前的治疗，但15%的患者接受过三个先前的治疗。在19名可评价的患者中，60%的患者在一线化疗后对铂耐药或难治，40%的患者对铂敏感，
，18名患者在治疗前进行了组织活检，10名患者在治疗期间进行了组织活检；免疫组化检测PD-L1表达和T细胞浸润。肿瘤分为3类，包括“沙漠”肿瘤，即CD8阳性T细胞患病率低的肿瘤；排除仅在肿瘤周围或肿瘤内基质中表达CD8阳性T细胞的肿瘤；以及“发炎，“包括直接接触肿瘤细胞表达CD8阳性T细胞的肿瘤。”据我们所知，这项研究是第一次评估在治疗过程中获得的SCLC活检标本的免疫表型，”研究作者解释说。“活检标本取自同一病变，以尽量减少生物学变异。”
总体上，21%的肿瘤表现为炎症表型，14%被归类为沙漠表型，54%排除了表型。PD-L1在8例患者（44%）中表达，但表达水平通常低于20%。炎症表型与PD-L1表达相关，在所有预处理肿瘤有炎症表型的病例中观察到反应。
有1个完全反应和1个部分反应（PR）。另外，有4例患者病情稳定，其中2例患者病情稳定时间超过8个月。总的来说，13个病人有进展性疾病，包括1例因仅脑部疾病进展而在1个周期后停止治疗，但在6个月内系统性疾病部位出现PR的患者，以及第二例在首次恢复但进行性疾病时出现PR的患者，研究者评估了客观反应率（ORR）为10.5%（95%CI，1.3%-33.1%）。中位无进展生存期为1.8个月（95%CI，0.9-2.4个月），中位总生存期（OS）为4.1个月（95%CI，2.4-9.2个月）。4例（21.1%）患者（95%CI，6.1%-45.6%）获得临床疗效。然而，ORR的主要终点并未达到。
本研究中最常见的不良事件（AEs）包括贫血（80%）、淋巴细胞减少（60%）、白细胞减少（50%）、疲劳（45%）和血小板减少（45%）。9名患者出现3/4级治疗相关不良事件，包括贫血、淋巴细胞减少、血小板减少和低磷血症。此外，25%的患者出现促甲状腺激素水平升高，无症状。没有其他神经或免疫相关的不良事件报告。只有1名患者因3级贫血需要减少奥拉帕林的剂量。没有患者因AEs而停止治疗。
根据活检分析，有反应的肿瘤显示密集的T细胞浸润；这表明在治疗过程中，反应可能随着先前存在的免疫而放大。此外，对治疗没有反应的肿瘤有极少或没有肿瘤浸润的免疫细胞，这表明没有先前存在的肿瘤特异性T细胞。一些无应答的肿瘤也表现出免疫细胞局限于间质的模式，提示免疫抑制机制的存在。
“定义预测SCLC应答的生物标记物具有挑战性，因为在这种疾病中，活检通常不在复发和活检时进行样本通常提供有限的组织进行分析，”Thomas等人总结道。此外，肿瘤免疫表型与SCLC反应的相关性以前还不清楚。与已发表的文献一致，我们观察到PD-L1的表达在大多数情况下仅限于少数肿瘤细胞和/或肿瘤浸润免疫细胞。
本试验受其小样本和单臂设计的限制；也没有对照组，限制了评估两者的能力联合用药的临床和生物标志物反应。为了确认这些发现并确定SCLC患者可能受益于免疫检查点抑制剂治疗，有必要对更大的队列进行分析。
参考：
Thomas a、Vilimas R、Trindade C等。杜瓦鲁单抗联合奥拉帕林治疗复发性小细胞肺癌：一项II期研究的结果。胸部肿瘤。2019年；14（8）：1447-1457。https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.04.026“知识产权局
